Корейски KFDA IBM
Фармацевтичен контейнер
Ръководство за ДПП

• ▸Име на производителя на смолата, търговско обозначение на HDPE или PP, номер на партидата
• ▸Сертификат за анализ: MI (g/10min), плътност (g/cm³), точка на топене, състав на пакета с добавки
• ▸Препратка към положителния списък на корейската KFDA или декларация за фармацевтичен контакт на KFDA от доставчик на смола
• ▸Потвърждение: без UV стабилизатори, без непосочени плъзгащи агенти, без забранени оцветители

• ▸Всички номинални размери с допустими отклонения: външен диаметър на шийката, вътрешен диаметър на отвора на шийката, височина, максимален външен диаметър на тялото, позиция на маркировката за пълнене
• ▸Обем при маркировката за пълнене: номинален обем ± допустимо отклонение при 23°C
• ▸Идентификация на материала на контейнера: HDPE или PP, цвят, код за идентификация на смолата
• ▸История на редакциите и номер на чертежа за контрол на версиите в корейското досие на KFDA

• ▸Модел на машината Korea Ever-Power (напр. EP-ZQ80) и уникален сериен номер на машината
• ▸Сериен номер на комплекта форми, брой кухини, материал на формата (неръждаема стомана S136), диаграма на разположението на номерирането на кухините
• ▸Име и адрес на производствения обект (съоръжение на корейския производител на контейнери IBM)
• ▸Ако е квалифицирана с две машини: документират се и двата серийни номера, и броят на кухините и двата броя.

Korea Ever-Power изготвя този отчет по време на предварителните производствени изпитания в съоръжението на Korea Ever-Power преди изпращането на машината, предоставяйки на корейската фармацевтична марка данни за размерите на първата партида, преди машината да пристигне в корейската фабрика. Този отчет преди доставката е уникална услуга на Korea Ever-Power, която намалява срока за квалификация на място на корейския клиент, като предоставя валидирани данни за размерите от първата производствена серия.

• ▸30 измервания на измерение за кухина (външен диаметър на гърлото, вътрешен диаметър на отвора, височина, обем, тегло на бутилката)
• ▸Всички кухини, измерени в рамките на 3 последователни производствени цикъла (минимум 500 бутилки)
• ▸Статистическо обобщение: средна стойност, диапазон, стандартно отклонение за измерение за кухина; потвърждение на Cpk ≥ 1,33
• ▸Декларация, потвърждаваща едновременното наличие на всички кухини в рамките на спецификацията — изисква се за корейския KFDA CTF

Сертификат за изпитване на пластмасов контейнер от Корейската фармакопея (акредитирана корейска лаборатория), проучване за химическа съвместимост (12 или 24 седмици при 40°C/75% относителна влажност, използвайки действителната фармацевтична формула) и тест за функцията на затварянето (CRC съгласно KS M ISO 8317, индукционно уплътнение съгласно ASTM F2096 или въртящ момент при поставяне на капачката-пипетка). Тези три документа се предоставят от корейската фармацевтична марка или техния доставчик на контейнери IBM, тъй като те изискват достъп до конкретната фармацевтична формула и специфичните корейски компоненти на затварянето. Подробни спецификации за всеки тест са разгледани в раздели 4, 5 и 6 от това ръководство.

Перорална течност / лекарство за колоректален карцином (12 седмици)

Общо: ~16 седмици от първата производствена проба на IBM

Офталмологични (24 седмици — изискване на KFDA)

Общо: ~28 седмици от първата производствена проба на IBM

СТАНДАРТ: KS M ISO 8317

• ▸200 възрастни участници в теста — ≥ 85% честота на отваряне в рамките на 5 минути (критерий за достъпност за възрастни)
• ▸200 деца, участващи в теста — ≤ 20% честота на отваряне в рамките на 10 минути (критерий за защита от деца)
• ▸Външен диаметър на шийката на IBM ±0,05 мм е критичен — изисква се интерференция на мъниста в рамките на ±0,06 мм прозорец
• ▸Квалификационни контейнери, от които са взети проби от всички кухини в комплекта форми

СТАНДАРТ: ASTM F2096

• ▸Тест за мехурчета с положително налягане: надуване на запечатан контейнер до 10 kPa — без отделяне на мехурчета от зоната на запечатване
• ▸Равност на уплътнителната повърхност на гърлото на IBM ≤ 0,1 mm TIR, необходима за равномерно свързване на фолиото във всички кухини
• ▸100% цялост на пробата: всички контейнери от всички кухини трябва да преминат квалификационната партида
• ▸Симулация след разпределение: повторете след ISTA 2A кондициониране

КОРЕЙСКА ОФТАЛМОЛОГИЧНА СПЕЦИФИКАЦИЯ НА KFDA

• ▸Обем на капките: 25–35 μl на капка при 23°C от специфичната корейска офталмологична капкомерна вложка
• ▸Задържане на капачката на капкомера: аксиално опъване от 10 N без отлепване на капачката (тест за боравене с корейски фармацевт)
• ▸Вътрешен диаметър на отвора на IBM ±0,04 мм контролира обема на капките — тестван при номинални и толерантни граници
• ▸Всички тествани кухини: минимум 200 контейнера от всяка от 20-те–30-те производствени кухини на IBM

Какво е първото действие, което една корейска фармацевтична марка трябва да предприеме, когато планира нова квалификация за контейнери на IBM?

Първото действие е да се установи времевата линия на критичния път за квалификационния проект, като се идентифицира пътят на приложение — защото пътят определя продължителността на проучването за съвместимост, което управлява цялата времева линия на квалификацията. Пероралните фармацевтични IBM контейнери изискват 12 седмици ускорено тестване за съвместимост; офталмологичните контейнери изискват 24 седмици. Планът на квалификационния проект трябва да бъде изграден назад от изискваната дата на търговско производство, като началната дата на проучването за съвместимост е фиксирана котва. Проучването за съвместимост трябва да започне в деня, в който първите производствени проби на IBM са получени от производителя на IBM контейнери — не след завършване на други дейности по документация. Всички други квалификационни дейности (KP тестване, отчет за размерите, тестване на функцията на затваряне, компилация на CTF) трябва да бъдат планирани да завършат в рамките на прозореца за проучване на съвместимост, така че CTF да е завършен, когато резултатът от проучването за съвместимост е наличен. Корейските фармацевтични марки, които започват проучването за съвместимост след завършване на други дейности, добавят ненужно 3–6 седмици към времевата линия на квалификацията. Екипът за фармацевтични приложения на Korea Ever-Power предоставя шаблон за времева линия на квалификационен проект във формат на Гант на всички корейски фармацевтични IBM клиенти на етапа на предварителна консултация, като проучването за съвместимост е фиксирана котва на критичния път, а всички други дейности са показани като паралелни работни потоци.

Каква документация на KFDA в Корея се изисква, когато доставчикът на HDPE смола промени пакета с добавки в рамките на едно и също обозначение на класа?

Промяната от доставчик на смола в пакета с добавки в рамките на същото търговско обозначение на HDPE — дори ако наименованието на класа и спецификацията на MI останат непроменени — представлява съществена промяна за целите на корейската KFDA, тъй като пакетът с добавки е част от състава на смолата, деклариран в оригиналния технически файл на контейнера. Правилното третиране от корейската KFDA зависи от естеството на промяната на добавката: ако промяната е ограничена до вариация между партиди от същия посочен тип антиоксидант и зареждане (в рамките на ±10% от декларираното количество AO) и доставчикът на смола предостави ревизиран сертификат за анализ, потвърждаващ това, промяната може да бъде самодекларирана като незначителна промяна от екипа за осигуряване на качеството на корейската фармацевтична марка. Ако видът на добавката се промени (напр. AO-1010 се замени с различен антиоксидант), се добави нов антиоксидант или количеството AO се промени с повече от ±10% от декларираното количество — това е голяма промяна, изискваща уведомление от корейската KFDA и обикновено минимум нов тест за екстракти от Корейската фармакопея, и потенциално ново проучване за химическа съвместимост, ако се оцени, че промяната на добавката влияе върху профила на екстрахируемите вещества при контакт с фармацевтичната формулировка. Корейските производители на фармацевтични продукти от типа IBM следва да изискват от своя доставчик на HDPE смола да предостави официално писмено уведомление за всички промени в пакета с добавки поне 90 дни преди внедряването — достатъчно време екипът по осигуряване на качеството на корейската фармацевтична марка да оцени класификацията на промяната от KFDA и да предприеме съответните регулаторни действия, преди новата партида смола да влезе в производство.

Може ли квалификацията на фармацевтични контейнери от корейската KFDA да се проведе извън Корея — например в съоръжението на Korea Ever-Power в Корея?

Самото техническо досие за квалификация на фармацевтични контейнери по KFDA в Корея може да бъде сглобено от данни, получени на множество места — данните за размерите на Korea Ever-Power се получават в нейното съоръжение в Ансан-си в Корея, химичните тестове по Корейската фармакопея се провеждат в акредитирана от KFDA лаборатория в Корея (която може да бъде в или извън Корея, ако лабораторията притежава съответната акредитация, призната от KFDA или ICH в Корея), а проучването за съвместимост се провежда от корейската фармацевтична марка в нейното съоръжение за съхранение на стабилност по GMP в Корея или в квалифицирана корейска организация за договорни изследвания. Критичното изискване е всички тестове да използват контейнери IBM, произведени на квалифицираната машина на IBM на квалифицираното производствено място — производственото място трябва да бъде идентифицирано в техническото досие на контейнера, а квалификацията на контейнера по KFDA в Корея е специфична за това производствено място. Това означава, че корейска фармацевтична марка, квалифицираща IBM контейнер от корейски производител на IBM контейнери (използвайки машина Korea Ever-Power ZQ в съоръжението на корейския производител), трябва да произведе квалифицираните контейнери в съоръжението на този корейски производител на IBM, а не в съоръжението на Korea Ever-Power в Ансан-си, освен ако списъкът с квалифицирани доставчици на корейската фармацевтична марка не включва Korea Ever-Power като директен основен производител на контейнери. Ролята на Korea Ever-Power в процеса на квалификация е доставчик на машини — предоставяне на машината, комплекта форми и документацията за размерите преди доставка — а не производител на основния контейнер, освен ако конкретна корейска фармацевтична марка не ангажира Korea Ever-Power директно като свой основен доставчик на контейнери по отделно споразумение за квалифициран доставчик.

Как корейската KFDA третира квалификацията на IBM контейнери за генерични фармацевтични продукти, навлизащи на корейския пазар?

Регистрацията на генеричен фармацевтичен продукт в корейската KFDA (제네릭 의약품 품목허가) изисква първичният контейнер да бъде квалифициран като част от цялостното подаване на продуктово досие. За генерични фармацевтични продукти, насочени към корейския пазар, където еквивалентен новаторски фармацевтичен продукт вече е регистриран със специфичен първичен контейнер (напр. офталмологичен продукт, използващ 10 ml HDPE IBM контейнер), заявителят за генеричен продукт трябва да представи данни за квалификация на първичния контейнер, които демонстрират биоеквивалентни характеристики на контейнера — същият тип контейнер (HDPE IBM, 10 ml), същата система за затваряне (същата резба на капачката-капкомер GPI) и данни за екстрахируеми/извличаеми вещества, потвърждаващи липсата на нови или повишени нива на извличаеми съединения в сравнение с контейнера за референтно изброено лекарство (RLD). На практика, корейските заявители за генерични фармацевтични продукти не е необходимо да възпроизвеждат пълната квалификация на RLD контейнера — те трябва да демонстрират, че избраният от тях IBM контейнер отговаря на същите стандарти на корейската KFDA като RLD контейнера, използвайки квалифициран корейски производител на IBM контейнери и пълен CTF. Пакетът с документация за предварителна доставка на Korea Ever-Power обслужва корейските заявители за генерични фармацевтични продукти също толкова ефективно, колкото и иновативните фармацевтични марки — докладът с размерите по кухини, сертифицирането на машината и чертежът на контейнера са идентични по своята полезност както за подаване на досие за генеричен продукт към корейската KFDA, така и за подаване на NDA за иноватори. Корейските проекти за генерични фармацевтични продукти, използващи контейнери Korea Ever-Power IBM и стандартния пакет с документация за GMP, имат типичен срок за подготовка на генерично досие към корейската KFDA от 8–14 седмици от първата производствена проба на IBM до завършването на раздела за опаковане на фармацевтичното досие, когато проучването за съвместимост е единствената дейност по критичния път.

Какъв е правилният подход на корейската KFDA, ако една кухина в комплект от 24 кухини на IBM произвежда размери извън спецификацията?

Ако една кухина в комплект форми на IBM с 24 кухини произвежда размери извън спецификацията в отчета за квалификация на размерите, квалификацията не може да продължи, докато тази кухина не бъде приведена в рамките на спецификацията — защото корейската квалификация на фармацевтични контейнери от KFDA изисква всички кухини едновременно да бъдат в рамките на спецификацията, а не статистическа извадка. Правилната последователност е: (1) Идентифицирайте кухината извън спецификацията по номера на кухината от отчета за размерите. (2) Определете основната причина: дисбаланс на шибъра на горещия канал (най-често срещан — произвежда една кухина систематично с по-ниско тегло, с нисък външен диаметър на шийката), грешка в размерите на вложката на кухината (изисква повторна обработка или подмяна на вложката) или износване на сърцевинния прът в кухината извън спецификацията (изисква проверка и подмяна на сърцевинния прът, ако външният диаметър е под номиналния). (3) Приложете коригиращи действия върху конкретната кухина: регулиране на вложката на шибъра (за дисбаланс на потока), подмяна на вложката на кухината (за грешка в размерите) или подмяна на сърцевинния прът (за износване). (4) Повторете квалификационния цикъл за размери кухина по кухина — 500 последователни производствени цикъла във всичките 24 кухини — потвърждавайки, че всичките 24 кухини са едновременно в рамките на спецификацията. (5) Представете коригирания отчет за размерите като отчет за квалификация. Екипът по осигуряване на качеството на корейската фармацевтична марка трябва да бъде уведомен за открития кухинен дефект извън спецификацията и предприетите коригиращи действия — това е част от документацията за управление на отклоненията от квалификацията в корейската система за качество GMP. Екипът по инженерство на матрици на Korea Ever-Power предоставя анализ на първопричините и поддръжка за коригиращи действия за открити кухинен дефект извън спецификацията като услуга след доставката, включена в стандартната гаранция на IBM за фармацевтични матрици.

Изисква ли корейската KFDA GMP за фармацевтични контейнери годишна преквалификация или периодично повторно валидиране на контейнера на IBM?

Корейската GMP на фармацевтичните контейнери на KFDA не изисква периодична повторна квалификация на контейнери на IBM, които се произвеждат без промяна — първоначалната квалификация остава валидна, стига да не се правят промени в производственото оборудване (машина, матрица), материала (клас смола, партида в рамките на квалифицирания диапазон) или условията на процеса (извън нормалните вариации на параметрите на процеса в рамките на квалифицирания контролен диапазон). Въпреки това, корейските GMP фармацевтични производители са длъжни да следят качеството на контейнерите непрекъснато чрез своята система за качество: наблюдение на теглото на контейнера по кухина (като показател за консистентност на дебелината на стената, обикновено вземане на проби в началото, средата и края на всяка корейска производствена партида), периодично измерване на външния диаметър на гърлото (честота, определена от данните за технологичните възможности на фармацевтичната марка — обикновено на всеки 500 000 цикъла за фармацевтични матрици на IBM) и годишни тестове за наблюдение на екстрахируемите материали от контейнера (по избор, но все по-често очаквани от екипите за контрол на качеството на корейските фармацевтични марки след актуализациите на насоките за инспекция на GMP на корейските MFDS през 2024 г.). Когато комплектът форми IBM наближи препоръчителния от Korea Ever-Power интервал за повторно полиране (500 000 цикъла за фармацевтични форми) или интервала за подмяна на сърцевината на пръта (обикновено 2–3 милиона цикъла за фармацевтични HDPE IBM), производителят на фармацевтични IBM трябва да уведоми екипа за контрол на качеството на корейската фармацевтична марка — данните от мониторинга на размерите от периода, наближаващ интервала за поддръжка, трябва да показват, че контейнерът остава в рамките на спецификацията за квалификация през целия производствен период преди поддръжката, а проверката на размерите на първия артикул след поддръжката трябва да потвърди, че размерите са възстановени в рамките на спецификацията, преди да се възобнови търговското производство. Тази документация за поддръжка става част от записа за контрол на промените на корейския GMP фармацевтичен производител — не е корейско регулаторно уведомление от KFDA, а вътрешен документ за система за качество, който корейските MFDS GMP инспектори могат да преглеждат по време на инспекции на корейските GMP съоръжения.