KFDA coreana IBM
Contenitore farmaceutico
Guida GMP

• ▸Nome del produttore della resina, designazione del grado commerciale HDPE o PP, numero di lotto
• ▸Certificato di analisi: MI (g/10min), densità (g/cm³), punto di fusione, composizione del pacchetto di additivi
• ▸Riferimento all'elenco positivo della KFDA coreana o dichiarazione di contatto farmaceutico della KFDA da parte del fornitore di resina
• ▸Conferma: senza stabilizzanti UV, senza agenti scivolanti non elencati, senza coloranti proibiti

• ▸Tutte le dimensioni nominali con tolleranze: diametro esterno del collo, diametro interno del foro del collo, altezza, diametro esterno massimo del corpo, posizione del segno di riempimento
• ▸Volume al segno di riempimento: volume nominale ± tolleranza a 23 °C
• ▸Identificazione del materiale del contenitore: HDPE o PP, colore, codice di identificazione della resina
• ▸Cronologia delle revisioni e numero di disegno per il controllo delle versioni nel dossier KFDA coreano

• ▸Modello della macchina Ever-Power coreana (ad esempio EP-ZQ80) e numero di serie univoco della macchina
• ▸Numero di serie dello stampo, numero di cavità, materiale dello stampo (acciaio inossidabile S136), schema di disposizione della numerazione delle cavità
• ▸Nome e indirizzo del sito di produzione (stabilimento del produttore coreano di container IBM)
• ▸In caso di qualificazione con doppia macchina: entrambi i numeri di serie e il numero di cavità di entrambe le macchine devono essere documentati.

Korea Ever-Power produce questo report durante la fase di prova pre-consegna presso lo stabilimento Korea Ever-Power, prima della spedizione della macchina, fornendo al marchio farmaceutico coreano i dati dimensionali del primo lotto prima ancora che la macchina arrivi in ​​fabbrica in Corea. Questo report pre-consegna è un servizio esclusivo di Korea Ever-Power che riduce i tempi di qualificazione in loco per il cliente coreano, fornendo dati dimensionali validati fin dalla prima produzione.

• ▸30 misurazioni per dimensione per cavità (diametro esterno del collo, diametro interno del foro, altezza, volume, peso della bottiglia)
• ▸Tutte le cavità sono state misurate su 3 cicli di produzione consecutivi (minimo 500 bottiglie).
• ▸Riepilogo statistico: media, intervallo, deviazione standard per dimensione per cavità; conferma Cpk ≥ 1,33
• ▸Dichiarazione che conferma che tutte le cavità rientrano simultaneamente nelle specifiche — richiesta per il CTF della KFDA coreana

Certificato di collaudo del contenitore in plastica secondo la Farmacopea Coreana (laboratorio accreditato coreano), studio di compatibilità chimica (12 o 24 settimane a 40 °C/751 TP3T UR utilizzando la formulazione farmaceutica reale) e test di funzionalità della chiusura (CRC secondo KS M ISO 8317, sigillatura a induzione secondo ASTM F2096 o coppia di inserimento del tappo contagocce). Questi tre documenti sono forniti dal marchio farmaceutico coreano o dal suo fornitore di contenitori IBM, in quanto necessitano di accedere alla specifica formulazione farmaceutica e ai componenti di chiusura coreani specifici. Le specifiche dettagliate per ciascun test sono riportate nelle Sezioni 4, 5 e 6 di questa guida.

Farmaco orale liquido per il cancro del colon-retto (12 settimane)

Totale: circa 16 settimane dal primo campione di produzione IBM

Oftalmico (24 settimane - requisito KFDA)

Totale: circa 28 settimane dal primo campione di produzione IBM

STANDARD: KS M ISO 8317

• ▸200 soggetti di prova adulti — ≥ 85% tasso di apertura entro 5 minuti (criterio di accessibilità per adulti)
• ▸200 soggetti di prova bambini — ≤ 20% tasso di apertura entro 10 minuti (criterio di resistenza dei bambini)
• ▸La tolleranza del diametro esterno del collo IBM di ±0,05 mm è critica: è richiesta un'interferenza del cordone entro la finestra di ±0,06 mm.
• ▸Campioni di contenitori di qualificazione prelevati da tutte le cavità dello stampo

NORMA: ASTM F2096

• ▸Test di tenuta a pressione positiva: gonfiare il contenitore sigillato a 10 kPa — nessuna emissione di bolle dalla zona di sigillatura
• ▸È richiesta una planarità della zona di tenuta del collo IBM ≤ 0,1 mm TIR per un'adesione uniforme della lamina in tutte le cavità
• ▸100% integrità del campione: tutti i contenitori di tutte le cavità devono superare il test nel lotto di qualificazione
• ▸Simulazione post-distribuzione: ripetere dopo il condizionamento ISTA 2A

SPECIFICHE OFTALMICHE COREANE KFDA

• ▸Volume della goccia: 25–35 μl per goccia a 23°C utilizzando lo specifico contagocce oftalmico coreano.
• ▸Ritenzione del tappo del contagocce: trazione assiale di 10 N senza distacco del tappo (test di manipolazione effettuato da un farmacista coreano)
• ▸Il diametro interno del foro IBM ±0,04 mm controlla il volume di goccia — testato ai limiti nominali e di tolleranza
• ▸Tutte le cavità testate: minimo 200 contenitori per ciascuna delle 20-30 cavità di produzione IBM

Qual è la prima azione che un'azienda farmaceutica coreana dovrebbe intraprendere quando pianifica una nuova qualificazione per un container IBM?

La prima azione consiste nello stabilire la tempistica del percorso critico per il progetto di qualificazione, identificando la via di somministrazione, poiché tale via determina la durata dello studio di compatibilità, che a sua volta influenza l'intera tempistica di qualificazione. I contenitori IBM per farmaci orali richiedono 12 settimane di test di compatibilità accelerati; i contenitori oftalmici ne richiedono 24. Il piano del progetto di qualificazione deve essere elaborato a ritroso a partire dalla data di inizio della produzione commerciale, con la data di inizio dello studio di compatibilità come punto di riferimento fisso. Lo studio di compatibilità deve iniziare il giorno in cui vengono ricevuti i primi campioni di produzione IBM dal produttore dei contenitori IBM, e non dopo il completamento di altre attività di documentazione. Tutte le altre attività di qualificazione (test KP, report dimensionale, test di funzionalità della chiusura, compilazione CTF) devono essere pianificate in modo da essere completate entro la finestra temporale dello studio di compatibilità, così che il CTF sia completo quando il risultato dello studio di compatibilità è disponibile. Le aziende farmaceutiche coreane che iniziano lo studio di compatibilità dopo aver completato altre attività aggiungono inutilmente 3-6 settimane alla tempistica di qualificazione. Il team di Ever-Power Korea dedicato alle applicazioni farmaceutiche fornisce a tutti i clienti IBM del settore farmaceutico coreano, già nella fase di consultazione pre-ordine, un modello di cronologia del progetto di qualificazione in formato Gantt, con lo studio di compatibilità come punto di riferimento fisso del percorso critico e tutte le altre attività rappresentate come flussi di lavoro paralleli.

Quale documentazione KFDA coreana è richiesta quando il fornitore di resina HDPE modifica la composizione degli additivi all'interno della stessa classificazione di qualità?

Una modifica apportata da un fornitore di resina alla composizione degli additivi all'interno della stessa denominazione commerciale di HDPE, anche se il nome del grado e la specifica MI rimangono invariati, costituisce una modifica sostanziale ai fini della KFDA coreana, poiché la composizione degli additivi fa parte della composizione della resina dichiarata nel fascicolo tecnico originale del contenitore. Il corretto trattamento da parte della KFDA coreana dipende dalla natura della modifica degli additivi: se la modifica si limita alla variazione da lotto a lotto dello stesso tipo e dosaggio di antiossidante (entro ±10% rispetto alla quantità di AO dichiarata) e il fornitore di resina fornisce un certificato di analisi aggiornato che lo confermi, la modifica può essere autodichiarata come modifica minore dal team di controllo qualità del marchio farmaceutico coreano. Se il tipo di additivo cambia (ad esempio, AO-1010 viene sostituito da un antiossidante diverso), viene aggiunto un nuovo antiossidante o il carico di AO cambia di oltre ±10% rispetto alla quantità dichiarata, si tratta di una modifica sostanziale che richiede la notifica alla KFDA coreana e, in genere, almeno un nuovo test di estraibilità secondo la Farmacopea coreana, e potenzialmente un nuovo studio di compatibilità chimica se si valuta che la modifica dell'additivo influisce sul profilo di estraibilità a contatto con la formulazione farmaceutica. I produttori farmaceutici coreani di IBM dovrebbero richiedere al proprio fornitore di resina HDPE di fornire una notifica scritta formale di tutte le modifiche al packaging degli additivi almeno 90 giorni prima dell'implementazione, un tempo sufficiente affinché il team di controllo qualità del marchio farmaceutico coreano possa valutare la classificazione della modifica da parte della KFDA e avviare le opportune azioni regolamentari prima che il nuovo lotto di resina entri in produzione.

È possibile effettuare la qualificazione dei contenitori farmaceutici da parte della KFDA coreana al di fuori della Corea, ad esempio presso lo stabilimento di Korea Ever-Power in Corea?

Il fascicolo tecnico di qualificazione dei contenitori farmaceutici secondo la KFDA coreana può essere assemblato a partire da dati prodotti in diverse sedi: i dati dimensionali di Korea Ever-Power sono prodotti presso il suo stabilimento di Ansan-si, in Corea; i test chimici secondo la Farmacopea coreana sono condotti presso un laboratorio accreditato dalla KFDA coreana (che può trovarsi in Corea o all'estero, purché in possesso di un accreditamento KFDA o ICH pertinente); e lo studio di compatibilità è condotto dal marchio farmaceutico coreano presso il proprio deposito di stabilità GMP coreano o presso un'organizzazione di ricerca a contratto coreana qualificata. Il requisito fondamentale è che tutti i test debbano utilizzare contenitori IBM prodotti sulla macchina IBM qualificata presso il sito di produzione qualificato: il sito di produzione deve essere identificato nel fascicolo tecnico del contenitore e la qualificazione del contenitore secondo la KFDA coreana è specifica per quel sito di produzione. Ciò significa che un marchio farmaceutico coreano che qualifica un contenitore IBM da un produttore coreano di contenitori IBM (utilizzando una macchina ZQ di Korea Ever-Power presso lo stabilimento del produttore coreano) deve produrre i contenitori di qualifica presso lo stabilimento di tale produttore IBM coreano, e non presso lo stabilimento di Korea Ever-Power ad Ansan-si, a meno che l'elenco dei fornitori qualificati del marchio farmaceutico coreano non includa Korea Ever-Power come produttore primario diretto di contenitori. Il ruolo di Korea Ever-Power nel processo di qualifica è quello di fornitore di macchine, ovvero fornisce la macchina, il set di stampi e la documentazione dimensionale pre-consegna, non di produttore primario di contenitori, a meno che uno specifico marchio farmaceutico coreano non si avvalga direttamente di Korea Ever-Power come fornitore primario di contenitori in base a un accordo separato con un fornitore qualificato.

In che modo la KFDA coreana considera la qualificazione dei contenitori IBM per i farmaci generici destinati al mercato coreano?

La registrazione dei farmaci generici presso la KFDA coreana (제네릭 의약품 품목허가) richiede che il contenitore primario sia qualificato come parte della documentazione complessiva del prodotto. Per i farmaci generici destinati al mercato coreano, per i quali è già registrato un farmaco innovatore equivalente con uno specifico contenitore primario (ad esempio, un prodotto oftalmico che utilizza un contenitore IBM in HDPE da 10 ml), il richiedente del generico deve presentare i dati di qualificazione del contenitore primario che dimostrino la bioequivalenza del contenitore stesso: lo stesso tipo di contenitore (IBM in HDPE, 10 ml), lo stesso sistema di chiusura (stessa filettatura GPI del tappo contagocce) e i dati relativi a sostanze estraibili/rilasciabili che confermino l'assenza di nuovi composti rilasciabili o di concentrazioni elevate rispetto al contenitore del farmaco di riferimento (RLD). In pratica, i richiedenti di farmaci generici coreani non devono riprodurre l'intera qualificazione del contenitore RLD, ma devono dimostrare che il contenitore IBM scelto soddisfa gli stessi standard KFDA coreani del contenitore RLD, utilizzando un produttore coreano di contenitori IBM qualificato e presentando un CTF completo. Il pacchetto di documentazione pre-consegna di Korea Ever-Power è efficiente sia per i richiedenti di farmaci generici coreani che per i marchi farmaceutici innovativi: il rapporto dimensionale cavità per cavità, la certificazione della macchina e il disegno del contenitore sono identici nella loro utilità sia per la presentazione del dossier di prodotto generico alla KFDA coreana che per la presentazione di una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio (NDA) per un farmaco innovativo. I progetti di farmaci generici coreani che utilizzano i contenitori IBM di Korea Ever-Power e il pacchetto di documentazione GMP standard hanno una tempistica tipica di preparazione del dossier KFDA coreano di 8-14 settimane, dal primo campione di produzione IBM al completamento della sezione relativa al confezionamento del dossier farmaceutico, quando lo studio di compatibilità è l'unica attività critica.

Qual è la corretta procedura KFDA coreana se una cavità di uno stampo IBM a 24 cavità presenta dimensioni al di fuori delle specifiche?

Se una cavità in uno stampo IBM a 24 cavità presenta dimensioni al di fuori delle specifiche nel rapporto dimensionale di qualificazione, la qualificazione non può procedere finché tale cavità non rientra nelle specifiche, poiché la qualificazione dei contenitori farmaceutici KFDA coreani richiede che tutte le cavità siano simultaneamente entro le specifiche, non una frazione di campione statistico. La sequenza corretta è: (1) Identificare la cavità fuori specifica tramite il numero della cavità nel rapporto dimensionale. (2) Determinare la causa principale: squilibrio del canale caldo (il più comune: produce una cavità sistematicamente sottopeso, con diametro esterno del collo basso), errore dimensionale dell'inserto della cavità (richiede la rilavorazione o la sostituzione dell'inserto) o usura dell'anima nella cavità fuori specifica (richiede l'ispezione e la sostituzione dell'anima se il diametro esterno è inferiore al valore nominale). (3) Implementare un'azione correttiva sulla cavità specifica: regolazione dell'inserto del canale (per squilibrio del flusso), sostituzione dell'inserto della cavità (per errore dimensionale) o sostituzione dell'anima (per usura). (4) Ripetere la prova di qualificazione dimensionale cavità per cavità — 500 cicli di produzione consecutivi su tutte le 24 cavità — confermando che tutte le 24 cavità siano simultaneamente entro le specifiche. (5) Inviare il rapporto dimensionale corretto come rapporto di qualificazione. Il team QA del marchio farmaceutico coreano deve essere informato del riscontro di cavità fuori specifica e dell'azione correttiva intrapresa — ciò fa parte della documentazione di gestione delle deviazioni di qualificazione nel sistema di qualità GMP coreano. Il team di ingegneria degli stampi di Korea Ever-Power fornisce analisi delle cause principali e supporto per azioni correttive per i riscontri di cavità fuori specifica come servizio post-consegna incluso nella garanzia standard degli stampi farmaceutici IBM.

La normativa coreana KFDA sulle GMP per i contenitori farmaceutici richiede una riqualificazione annuale o una rivalidazione periodica per i contenitori IBM?

Le norme GMP coreane per i contenitori farmaceutici della KFDA non richiedono la riqualificazione periodica dei contenitori IBM prodotti senza modifiche: la qualificazione iniziale rimane valida a condizione che non vengano apportate modifiche alle apparecchiature di produzione (macchine, stampi), al materiale (grado di resina, lotto entro l'intervallo qualificato) o alle condizioni di processo (al di là della normale variazione dei parametri di processo entro l'intervallo di controllo qualificato). Tuttavia, i produttori farmaceutici coreani GMP sono tenuti a monitorare la qualità dei contenitori in modo continuativo attraverso il loro sistema di qualità: monitoraggio del peso di ogni cavità del contenitore (come indicatore della consistenza dello spessore della parete, in genere campionato all'inizio, a metà e alla fine di ogni lotto di produzione coreano), misurazione periodica del diametro esterno del collo (frequenza determinata dai dati di capacità di processo del marchio farmaceutico, in genere ogni 500.000 cicli per gli stampi farmaceutici IBM) e test annuali di sorveglianza degli estraibili dai contenitori (facoltativi ma sempre più richiesti dai team di controllo qualità dei marchi farmaceutici coreani a seguito degli aggiornamenti delle linee guida di ispezione GMP della MFDS coreana del 2024). Quando il set di stampi IBM si avvicina all'intervallo di rilucidatura raccomandato da Ever-Power Corea (500.000 cicli per gli stampi farmaceutici) o all'intervallo di sostituzione dell'anima (in genere 2-3 milioni di cicli per gli stampi IBM in HDPE farmaceutico), il produttore di stampi IBM farmaceutici deve informare il team di controllo qualità del marchio farmaceutico coreano. I dati di monitoraggio dimensionale relativi al periodo precedente all'intervallo di manutenzione devono dimostrare che il contenitore rimane entro le specifiche di qualificazione per tutto il periodo di produzione pre-manutenzione, e una verifica dimensionale del primo articolo successiva alla manutenzione deve confermare che le dimensioni sono state ripristinate entro le specifiche prima di riprendere la produzione commerciale. Questa documentazione di manutenzione entra a far parte del registro di controllo delle modifiche del produttore farmaceutico coreano GMP, non di una notifica normativa KFDA coreana, ma di un documento interno del sistema qualità che gli ispettori GMP di MFDS coreani possono esaminare durante le ispezioni degli impianti GMP coreani.