Koreaanse KFDA IBM
Farmaceutische verpakking
GMP-richtlijn

• ▸Naam van de harsfabrikant, commerciële kwaliteitaanduiding HDPE of PP, lotnummer
• ▸Analysecertificaat: MI (g/10min), dichtheid (g/cm³), smeltpunt, samenstelling van het additievenpakket
• ▸Referentie naar de positieve lijst van de Koreaanse KFDA of een verklaring van contact met de KFDA-farmaceutische leverancier van harsen.
• ▸Bevestiging: geen UV-stabilisatoren, geen niet-vermelde glijmiddelen, geen verboden kleurstoffen

• ▸Alle nominale afmetingen met toleranties: buitendiameter hals, binnendiameter halsboring, hoogte, maximale buitendiameter behuizing, positie vulmarkering.
• ▸Volume bij vulstreep: nominaal volume ± tolerantie bij 23 °C
• ▸Identificatie van het containermateriaal: HDPE of PP, kleur, harsidentificatiecode
• ▸Revisiegeschiedenis en tekeningnummer voor versiebeheer in het Koreaanse KFDA-dossier

• ▸Korea Ever-Power machine model (bijv. EP-ZQ80) en uniek machine serienummer
• ▸Serienummer van de matrijzenset, aantal holtes, matrijsmateriaal (S136 roestvrij staal), lay-outdiagram van de holtenummering
• ▸Naam en adres van de productielocatie (vestiging van de Koreaanse IBM-containerproducent)
• ▸Bij kwalificatie met twee machines: zowel de serienummers als het aantal caviteiten van beide machines moeten gedocumenteerd zijn.

Korea Ever-Power stelt dit rapport op tijdens de productietest voorafgaand aan de levering in de fabriek van Korea Ever-Power, vóór de verzending van de machine. Hierdoor beschikt het Koreaanse farmaceutische merk over dimensionale gegevens van de eerste batch voordat de machine in de Koreaanse fabriek aankomt. Dit pre-leveringsrapport is een unieke service van Korea Ever-Power die de kwalificatietijd voor de Koreaanse klant ter plaatse verkort door gevalideerde dimensionale gegevens van de eerste productierun te leveren.

• ▸30 metingen per afmeting per holte (buitendiameter hals, binnendiameter boring, hoogte, volume, flesgewicht)
• ▸Alle holtes gemeten over 3 opeenvolgende productiecycli (minimaal 500 flessen)
• ▸Statistische samenvatting: gemiddelde, bereik, standaarddeviatie per dimensie per holte; Cpk ≥ 1,33 bevestiging
• ▸Verklaring waarin wordt bevestigd dat alle holtes tegelijkertijd binnen de specificaties vallen — vereist voor de Koreaanse KFDA CTF.

Certificaat voor het testen van plastic verpakkingen volgens de Koreaanse Farmacopee (geaccrediteerd Koreaans laboratorium), onderzoek naar chemische compatibiliteit (12 of 24 weken bij 40 °C/75 l/3T RH met de daadwerkelijke farmaceutische formulering) en test van de sluitingsfunctie (CRC volgens KS M ISO 8317, inductieafdichting volgens ASTM F2096 of inbrengkoppel van de druppeldop). Deze drie documenten worden aangeleverd door het Koreaanse farmaceutische merk of hun IBM-verpakkingsleverancier, aangezien zij toegang nodig hebben tot de specifieke farmaceutische formulering en de specifieke Koreaanse sluitingscomponenten. Gedetailleerde specificaties voor elke test worden beschreven in de paragrafen 4, 5 en 6 van deze handleiding.

Orale vloeistof / CRC-medicatie (12 weken)

Totaal: ongeveer 16 weken vanaf het eerste IBM-productiemonster

Oogheelkundig (24 weken — KFDA-vereiste)

Totaal: circa 28 weken vanaf het eerste IBM-productiemonster

STANDAARD: KS M ISO 8317

• ▸200 volwassen proefpersonen — ≥ 85% openingssnelheid binnen 5 min (toegankelijkheidscriterium voor volwassenen)
• ▸200 testkinderen — ≤ 20% openingspercentage binnen 10 min (criterium voor weerstand bij kinderen)
• ▸De buitendiameter van de IBM-hals is ±0,05 mm, wat cruciaal is — interferentie van de kralen binnen een tolerantie van ±0,06 mm is vereist.
• ▸Kwalificatiemonsters werden genomen uit alle holtes in de matrijsset.

STANDAARD: ASTM F2096

• ▸Positieve drukbellentest: blaas een afgesloten container op tot 10 kPa — er mogen geen bellen uit de afdichtingszone komen.
• ▸IBM-halsafdichtingsvlakheid ≤ 0,1 mm TIR vereist voor een consistente foliehechting in alle holtes
• ▸100% monsterintegriteit: alle containers uit alle holtes moeten de kwalificatiebatch doorstaan.
• ▸Simulatie na distributie: herhalen na ISTA 2A-conditionering

KOREAANSE KFDA-OPHTHALMISCHE SPECIFICATIE

• ▸Druppelvolume: 25–35 μl per druppel bij 23 °C, uit de specifieke Koreaanse oogdruppelpipet.
• ▸Bevestiging van de druppeldop: 10 N axiale trekkracht zonder dat de dop loslaat (test uitgevoerd door een Koreaanse apotheker)
• ▸IBM boring ID ±0,04 mm regelt druppelvolume — getest bij nominale en tolerantielimieten
• ▸Alle matrijsmatrijzen getest: minimaal 200 containers uit elk van de 20-30 IBM-productiematrijzen.

Wat is de eerste stap die een Koreaans farmaceutisch merk moet zetten bij het plannen van een nieuwe IBM-containerkwalificatie?

De eerste stap is het vaststellen van het kritieke pad voor het kwalificatieproject door de toedieningsroute te bepalen. Deze route bepaalt namelijk de duur van het compatibiliteitsonderzoek, dat de gehele kwalificatietijdlijn bepaalt. Voor orale farmaceutische IBM-verpakkingen is een versnelde compatibiliteitstest van 12 weken vereist; voor oftalmische verpakkingen is dit 24 weken. Het kwalificatieprojectplan moet worden opgebouwd vanaf de vereiste datum voor commerciële productie, met de startdatum van het compatibiliteitsonderzoek als vast ankerpunt. Het compatibiliteitsonderzoek moet beginnen op de dag dat de eerste IBM-productiemonsters van de IBM-verpakkingsproducent worden ontvangen – niet na afronding van andere documentatieactiviteiten. Alle andere kwalificatieactiviteiten (KP-testen, dimensionaal rapport, sluitingsfunctietesten, CTF-samenstelling) moeten zodanig worden gepland dat ze binnen de periode van het compatibiliteitsonderzoek worden afgerond, zodat de CTF klaar is wanneer de resultaten van het compatibiliteitsonderzoek beschikbaar zijn. Koreaanse farmaceutische merken die het compatibiliteitsonderzoek starten na afronding van andere activiteiten, verlengen de kwalificatietijdlijn onnodig met 3-6 weken. Het farmaceutische applicatieteam van Korea Ever-Power levert alle Koreaanse farmaceutische IBM-klanten tijdens het pre-orderconsult een Gantt-diagram met een tijdlijn voor kwalificatieprojecten, waarbij de compatibiliteitsstudie als vast kritiek pad fungeert en alle andere activiteiten als parallelle werkstromen worden weergegeven.

Welke Koreaanse KFDA-documentatie is vereist wanneer de leverancier van HDPE-hars de samenstelling van het additievenpakket wijzigt binnen dezelfde kwaliteitsaanduiding?

Een wijziging in het additievenpakket door een harsleverancier binnen dezelfde commerciële HDPE-kwaliteitsaanduiding – zelfs als de kwaliteitsnaam en de MI-specificatie ongewijzigd blijven – wordt door de Koreaanse KFDA beschouwd als een materiële wijziging, omdat het additievenpakket deel uitmaakt van de harssamenstelling zoals vermeld in het oorspronkelijke technische dossier van de verpakking. De juiste behandeling door de Koreaanse KFDA hangt af van de aard van de additievenwijziging: als de wijziging beperkt is tot variatie tussen batches van hetzelfde vermelde antioxidanttype en -gehalte (binnen ±10% van de aangegeven hoeveelheid antioxidant) en de harsleverancier een herzien analysecertificaat overlegt dat dit bevestigt, kan de wijziging door het QA-team van het Koreaanse farmaceutische merk zelf worden aangegeven als een kleine wijziging. Als het type additief verandert (bijvoorbeeld AO-1010 wordt vervangen door een ander antioxidant), er een nieuw antioxidant wordt toegevoegd, of de AO-belading met meer dan ±10% van de aangegeven hoeveelheid verandert, is dit een ingrijpende wijziging die een melding aan de Koreaanse KFDA vereist en doorgaans minimaal een nieuwe extractietest volgens de Koreaanse Farmacopee. Mogelijk is ook een nieuw chemisch compatibiliteitsonderzoek nodig als de wijziging van het additief van invloed blijkt te zijn op het extractieprofiel in contact met de farmaceutische formulering. Koreaanse farmaceutische IBM-producenten dienen van hun HDPE-harsleverancier te eisen dat deze ten minste 90 dagen vóór de implementatie een formele schriftelijke melding verstrekt van alle wijzigingen in de additievenverpakking. Dit geeft het QA-team van het Koreaanse farmaceutische merk voldoende tijd om de KFDA-classificatie van de wijziging te beoordelen en de juiste wettelijke maatregelen te nemen voordat de nieuwe harsbatch in productie gaat.

Kan de kwalificatie van farmaceutische verpakkingen door de Koreaanse KFDA buiten Korea plaatsvinden, bijvoorbeeld in de fabriek van Korea Ever-Power in Korea?

Het technische dossier voor de kwalificatie van farmaceutische verpakkingen volgens de Koreaanse KFDA kan worden samengesteld uit gegevens die op meerdere locaties zijn verzameld. De dimensionale gegevens van Korea Ever-Power worden bijvoorbeeld geproduceerd in de vestiging in Ansan-si, Korea. De chemische testen volgens de Koreaanse Farmacopee worden uitgevoerd in een door de Koreaanse KFDA geaccrediteerd laboratorium (dit kan zich binnen of buiten Korea bevinden, mits het laboratorium over de relevante KFDA- of ICH-erkende accreditatie beschikt). Het compatibiliteitsonderzoek wordt uitgevoerd door het Koreaanse farmaceutische merk in hun eigen GMP-stabiliteitsopslagfaciliteit of bij een gekwalificeerde Koreaanse contractonderzoeksorganisatie. De cruciale vereiste is dat alle testen moeten worden uitgevoerd met IBM-verpakkingen die zijn geproduceerd op de gekwalificeerde IBM-machine op de gekwalificeerde productielocatie. De productielocatie moet worden vermeld in het technische dossier van de verpakking en de Koreaanse KFDA-kwalificatie van de verpakking is specifiek voor die productielocatie. Dit betekent dat een Koreaans farmaceutisch merk dat een IBM-container van een Koreaanse IBM-containerproducent kwalificeert (met behulp van een Korea Ever-Power ZQ-machine in de fabriek van de Koreaanse producent) de kwalificatiecontainers in de fabriek van die Koreaanse IBM-producent moet produceren – en niet in de fabriek van Korea Ever-Power in Ansan-si, tenzij Korea Ever-Power als directe primaire containerfabrikant is opgenomen in de lijst met gekwalificeerde leveranciers van het Koreaanse farmaceutische merk. De rol van Korea Ever-Power in het kwalificatieproces is die van machineleverancier – zij leveren de machine, de matrijzenset en de dimensionale documentatie vóór levering – en niet die van primaire containerfabrikant, tenzij een specifiek Koreaans farmaceutisch merk Korea Ever-Power rechtstreeks als primaire containerleverancier inschakelt onder een aparte overeenkomst met een gekwalificeerde leverancier.

Hoe beoordeelt de Koreaanse KFDA de IBM-containerkwalificatie voor generieke geneesmiddelen die de Koreaanse markt betreden?

Voor de registratie van generieke geneesmiddelen bij de Koreaanse KFDA (제네릭 의약품 품목허가) is het vereist dat de primaire verpakking wordt gekwalificeerd als onderdeel van het algehele productdossier. Voor generieke geneesmiddelen die bestemd zijn voor de Koreaanse markt en waarvoor al een equivalent innovatief geneesmiddel met een specifieke primaire verpakking is geregistreerd (bijvoorbeeld een oogheelkundig product met een 10 ml HDPE IBM-verpakking), moet de aanvrager van het generieke geneesmiddel kwalificatiegegevens voor de primaire verpakking indienen. Deze gegevens moeten aantonen dat de verpakking bio-equivalent is: hetzelfde type verpakking (HDPE IBM, 10 ml), hetzelfde sluitsysteem (zelfde druppeldop met GPI-schroefdraad) en gegevens over extracteerbare/uitloogbare stoffen die bevestigen dat er geen nieuwe of verhoogde uitloogbare stoffen aanwezig zijn in vergelijking met de verpakking van het referentiegeneesmiddel (RLD). In de praktijk hoeven aanvragers van generieke geneesmiddelen in Korea niet de volledige kwalificatie van de RLD-verpakking te herhalen. Ze moeten aantonen dat hun gekozen IBM-verpakking voldoet aan dezelfde Koreaanse KFDA-normen als de RLD-verpakking, met behulp van een gekwalificeerde Koreaanse IBM-verpakkingsproducent en een volledig CTF-document. Het pre-leveringsdocumentatiepakket van Korea Ever-Power is even efficiënt voor Koreaanse aanvragers van generieke geneesmiddelen als voor innovatieve farmaceutische merken. Het dimensionaal rapport per holte, de machinecertificering en de containertekening zijn identiek voor de indiening van het generieke productdossier bij de Koreaanse KFDA als voor een NDA-aanvraag van een innovatief merk. Koreaanse generieke farmaceutische projecten die gebruikmaken van Korea Ever-Power IBM-containers en het standaard GMP-documentatiepakket hebben een typische voorbereidingstijd van 8-14 weken voor het generieke KFDA-dossier, van het eerste IBM-productiemonster tot de volledige verpakking van het farmaceutische dossier, ervan uitgaande dat het compatibiliteitsonderzoek de enige kritieke activiteit is.

Wat is de juiste aanpak volgens de Koreaanse KFDA als één matrijs in een IBM-matrijsset met 24 matrijzen afmetingen produceert die buiten de specificaties vallen?

Als één matrijs in een IBM-matrijsset met 24 matrijzen afmetingen produceert die buiten de specificaties in het dimensionale kwalificatierapport vallen, kan de kwalificatie niet doorgaan totdat die matrijs binnen de specificaties is gebracht. Dit komt doordat de Koreaanse KFDA-kwalificatie voor farmaceutische verpakkingen vereist dat alle matrijsen tegelijkertijd binnen de specificaties vallen, en niet slechts een statistische steekproef. De juiste procedure is: (1) Identificeer de matrijs die buiten de specificaties valt aan de hand van het matrijsnummer in het dimensionale rapport. (2) Bepaal de oorzaak: onbalans in de hotrunner (meest voorkomend – produceert één matrijs die systematisch te licht is, met een te kleine halsdiameter), dimensionale fout in het matrijsinzetstuk (vereist herbewerking of vervanging van het inzetstuk) of slijtage van de kernstaaf in de matrijs die buiten de specificaties valt (vereist inspectie en vervanging van de kernstaaf als de buitendiameter kleiner is dan de nominale waarde). (3) Voer corrigerende maatregelen uit voor de betreffende matrijs: aanpassing van het matrijsinzetstuk (bij onbalans in de doorstroming), vervanging van het matrijsinzetstuk (bij een dimensionale fout) of vervanging van de kernstaaf (bij slijtage). (4) Herhaal de dimensionale kwalificatierun per holte — 500 opeenvolgende productiecycli over alle 24 holtes — en bevestig dat alle 24 holtes tegelijkertijd binnen de specificaties vallen. (5) Dien het gecorrigeerde dimensionale rapport in als het kwalificatierapport. Het QA-team van het Koreaanse farmaceutische merk moet op de hoogte worden gesteld van de afwijking van de specificaties in de holte en de genomen corrigerende maatregelen — dit maakt deel uit van de documentatie voor het beheer van kwalificatieafwijkingen in het Koreaanse GMP-kwaliteitssysteem. Het matrijsengineeringteam van Korea Ever-Power biedt ondersteuning bij oorzaakanalyses en corrigerende maatregelen voor afwijkingen in de specificaties van de holte als een service na levering die is inbegrepen in de standaard IBM-matrijzengarantie voor farmaceutische producten.

Vereist de Koreaanse KFDA (Koreaanse Food and Drug Administration) volgens de GMP-richtlijnen voor farmaceutische verpakkingen een jaarlijkse herkwalificatie of periodieke hervalidatie van de IBM-verpakking?

De Koreaanse KFDA GMP-richtlijnen voor farmaceutische verpakkingen vereisen geen periodieke herkwalificatie van IBM-verpakkingen die ongewijzigd worden geproduceerd. De initiële kwalificatie blijft geldig zolang er geen wijzigingen worden aangebracht aan de productieapparatuur (machine, matrijs), het materiaal (harskwaliteit, batch binnen het gekwalificeerde bereik) of de procesomstandigheden (buiten de normale variatie van procesparameters binnen het gekwalificeerde controlebereik). Koreaanse GMP-farmaceutische fabrikanten zijn echter verplicht de kwaliteit van de verpakkingen continu te bewaken via hun kwaliteitssysteem: monitoring van het gewicht van de verpakking per holte (als indicator voor de consistentie van de wanddikte, doorgaans bemonsterd aan het begin, midden en einde van elke Koreaanse productiebatch), periodieke meting van de buitendiameter van de hals (frequentie bepaald door de procescapaciteitsgegevens van het farmaceutische merk – doorgaans elke 500.000 cycli voor IBM-farmaceutische matrijzen) en jaarlijkse controle op extracteerbare stoffen in de verpakking (optioneel, maar steeds vaker verwacht door QA-teams van Koreaanse farmaceutische merken na de updates van de Koreaanse MFDS GMP-inspectierichtlijnen in 2024). Wanneer de IBM-matrijzenset de door Korea Ever-Power aanbevolen napolijstinterval (500.000 cycli voor farmaceutische matrijzen) of het interval voor vervanging van de kernstaaf (doorgaans 2-3 miljoen cycli voor farmaceutische HDPE IBM-matrijzen) nadert, moet de farmaceutische IBM-producent het QA-team van het Koreaanse farmaceutische merk op de hoogte stellen. Dimensionale monitoringgegevens van de periode voorafgaand aan het onderhoudsinterval moeten aantonen dat de container gedurende de gehele productieperiode vóór het onderhoud binnen de kwalificatiespecificaties blijft. Een dimensionale verificatie van het eerste exemplaar na het onderhoud moet bevestigen dat de afmetingen weer binnen de specificaties vallen voordat de commerciële productie wordt hervat. Deze onderhoudsdocumentatie wordt onderdeel van het wijzigingsbeheer van de Koreaanse GMP-gecertificeerde farmaceutische fabrikant – geen melding aan de Koreaanse KFDA, maar een intern kwaliteitsdocument dat door Koreaanse MFDS GMP-inspecteurs kan worden ingezien tijdens inspecties van de Koreaanse GMP-faciliteit.