Литье под давлением с выдувом для
Фармацевтические флаконы

1. Почему IBM является корейским стандартом производственных процессов в фармацевтической отрасли?

Технология литьевого выдувного формования (ИВЛ) зарекомендовала себя как стандартный процесс для первичной фармацевтической упаковки в Корее из полиэтилена высокой плотности (HDPE) и полипропилена (PP) благодаря сочетанию трех технологических преимуществ, которые особенно актуальны для требований корейского фармацевтического производства. Во-первых, точность формования горлышка: IBM производит горлышко бутылки методом литьевого формования — тем же высокоточным производственным процессом, который используется для изготовления компонентов фармацевтических крышек, — обеспечивая стабильный допуск по внешнему диаметру горлышка ±0,05 мм во всех полостях и во всех производственных циклах. Эта точность является ключевым фактором для корейских фармацевтических контейнеров CRC, флаконов с пипеткой-крышкой и первичных контейнеров с дозатором-помпой, для которых требуется зацепление крышки с точностью размеров, недостижимой при экструзионно-выдувном формовании без вторичной обработки горлышка. Во-вторых, отсутствие облоя и образования частиц: IBM не производит облой ни на одном этапе процесса, что означает отсутствие станции обрезки, механической обрезки и образования пластиковых частиц в производственной среде. Для корейского фармацевтического производства в чистых помещениях, где контроль частиц является требованием GMP, присущий IBM процесс без частиц является прямым преимуществом в соблюдении нормативных требований по сравнению с экструзионно-выдувным формованием. В-третьих, эффективность многогнездной конструкции: IBM машина для выдувного формования Платформы позволяют создавать до 30 полостей при объеме 10 мл — количество полостей, которое обеспечивает экономическую эффективность корейского фармацевтического производства в масштабах одной машины, чего невозможно достичь с помощью EBM в небольших форматах.

Производство фармацевтической тары в Корее дополнительно стимулируется специфическими корейскими нормативными требованиями. Корейские правила KFDA (Министерство безопасности пищевых продуктов и лекарственных средств) требуют наличия квалификационной документации на тару, включающей соответствие размерам, химическую совместимость, данные об экстрагируемых и выщелачиваемых веществах, а также тестирование функциональности затвора — все это тара IBM проходит через установленные протоколы квалификации. В результате этого соответствия нормативным требованиям и стандартам качества корейские фармацевтические бренды, корейские контрактные производители и корейские экспортеры фармацевтической продукции выбирают тару IBM для первичной упаковки своей фармацевтической продукции в небольших форматах.

2. Требования Корейского управления по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (KFDA) к фармацевтической упаковке.

Требования к первичной фармацевтической таре в Корее устанавливаются Корейским управлением по контролю за продуктами и лекарствами (KFDA) (식품의약품안전처) в соответствии с Законом о фармацевтической деятельности Кореи и Корейской фармакопеей (KP). Корейские требования к фармацевтической таре в значительной степени соответствуют спецификациям ICH Q6A и стандартам USP/EP для пластиковой тары, с дополнениями, специфичными для Кореи, для определенных типов контейнеров. Производители первичной фармацевтической тары должны понимать, какие требования KFDA применяются к их конкретным типам контейнеров, прежде чем начинать процесс квалификации фармацевтической продукции в Корее.

Корейские стандарты KFDA на пластиковые контейнеры

В Общей монографии Корейской фармакопеи (КП) по пластиковым контейнерам для фармацевтического применения указаны требования к испытаниям фармацевтических контейнеров из ПЭВП и ПП, включая: содержание экстрагируемых веществ ниже пределов КП в воде, уксусной кислоте (4%), этаноле (20%), гептане и метаноле; содержание тяжелых металлов ниже 1 ppm; содержание фенола ниже 5 ppm; поглощение УФ-излучения в пределах допустимых значений. Контейнеры, изготовленные методом IBM, должны пройти эти испытания при указанной толщине стенок с использованием производственной марки смолы ПЭВП или ПП, а не лабораторного образца. Корейские производители фармацевтических контейнеров, изготовленных методом IBM, должны проводить испытания на содержание экстрагируемых веществ на реальных производственных контейнерах, изготовленных на их оборудовании IBM в производственных условиях, используя смолу из той же коммерческой партии, которая будет поставляться в производство, чтобы гарантировать, что результаты испытаний соответствуют коммерческому продукту, который будут валидировать корейские фармацевтические бренды.

Корейское управление по контролю за продуктами и лекарствами (KFDA) дополнительно требует предоставления специальной документации по размерам для первичных фармацевтических контейнеров, используемых с зарегистрированными корейскими фармацевтическими препаратами. Корейское фармацевтическое досье (аналог корейского NDA) включает в себя спецификации контейнера, охватывающие: номинальный объем с указанием положения отметки уровня наполнения, наружный диаметр горловины и диаметр внутреннего отверстия с допусками, спецификацию момента затяжки крышки, идентификацию материала контейнера (тип смолы, марка, статус в положительном списке KFDA) и цвет (прозрачный, натуральный HDPE, пигментированный HDPE, если применимо). Любое изменение спецификации контейнера — включая изменение партии смолы, изменение производственного оборудования или изменение количества полостей — требует уведомления KFDA об изменении контейнера и может потребовать повторных квалификационных испытаний в зависимости от характера изменения.

Основные требования к формату контейнера

3. Фармацевтические контейнеры из полиэтилена высокой плотности (HDPE) для фармацевтической промышленности: форматы и технические характеристики.

Полиэтилен высокой плотности (HDPE) является основным материалом для фармацевтических контейнеров IBM в Корее, составляя большую часть объема производства первичной фармацевтической тары из HDPE IBM. Полное руководство по фармацевтическим контейнерам IBM из HDPE представлено в [ссылка на руководство]. Руководство по обработке полиэтилена высокой плотности (HDPE) компанией IBMВ этом разделе рассматриваются специфические требования к каждому формату контейнеров из полиэтилена высокой плотности (HDPE) для фармацевтической промышленности.

Флаконы для офтальмологических препаратов объемом 10 мл — лидер по объему продаж среди корейских фармацевтических компаний по версии IBM.

Корейские офтальмологические контейнеры из полиэтилена высокой плотности (HDPE) объемом 10 мл являются самым распространенным форматом упаковки лекарственных препаратов в Корее — сочетание объема выписываемых офтальмологических рецептов в Корее (Корея имеет один из самых высоких показателей выписывания офтальмологических рецептов на душу населения в Восточной Азии, что обусловлено использованием контактных линз и цифровой усталостью глаз в Корее), корейского рынка безрецептурных искусственных слез и потребностей Кореи в экспорте фармацевтической продукции приводит к тому, что ежегодный объем производства корейских офтальмологических контейнеров превышает 500 миллионов единиц. Технология упаковки в контейнеры (IBM) является стандартной для корейских офтальмологических контейнеров, поскольку отверстие наконечника капельницы, резьба крышки капельницы и достаточная прозрачность корпуса контейнера для контроля уровня наполнения требуют точности, недостижимой при использовании технологии EBM. Марка HDPE для корейских офтальмологических контейнеров IBM: индекс люминесценции (MI) 0,3–0,5, плотность 0,950–0,960, фармацевтическая упаковка с добавками согласно положительному списку KFDA. Толщина стенок: корпус 0,30–0,40 мм (достаточная прозрачность для контроля уровня наполнения), горлышко 0,9–1,2 мм (надежность закрытия). Производство: Корейские офтальмологические платформы IBM EverPower ZQ80 (20 полостей → ~15 800 в час) и ZQ110 (24 полости → ~19 000 в час) являются основными.

Флаконы с пероральной жидкостью объемом 30 мл

Корейские флаконы для пероральных жидких лекарственных препаратов объемом 30 мл из полиэтилена высокой плотности (HDPE) предназначены для дозированных жидких лекарственных средств — корейских сиропов для детей, корейских жидких витаминных препаратов и корейских растворов для пероральной регидратации. Для этих форматов требуется использование оборудования IBM по двум конкретным причинам: совместимость с индукционной герметизацией плоской уплотнительной поверхности горлышка (литьевая форма IBM создает плоскую уплотнительную поверхность с Ra ≤ 0,05 мкм, необходимую для стабильного индукционного соединения во всех 18–20 полостях) и прозрачность корпуса из HDPE на уровне заполнения. При объеме 30 мл машина IBM производит 18 полостей на ZQ80 (приблизительно 16 200 флаконов в час) или до 22 полостей на ZQ110 (приблизительно 19 800 флаконов в час) — производительность, соответствующая скорости корейских линий по производству пероральных жидких фармацевтических препаратов, без необходимости использования нескольких машин IBM для одной производственной линии.

Флаконы для лекарств CRC объемом 100 мл

Корейские флаконы для лекарств CRC из полиэтилена высокой плотности (HDPE) объемом 100 мл являются наиболее требовательным форматом фармацевтических флаконов IBM с точки зрения допусков по размерам. Корейские испытания на защиту от детей по стандарту KS M ISO 8317 требуют, чтобы менее 201 взрослого испытуемого не смогли открыть контейнер в течение 5 минут (флакон CRC должен быть защищен от детей, но доступен для взрослых). Этот функциональный баланс достигается за счет механического зацепления крышки CRC с зацепным штифтом горлышка флакона — зацепление, которое зависит от того, находится ли внешний диаметр штифта в пределах ±0,06 мм от расчетного диаметра зацепления крышки CRC. Допуск на внешний диаметр горлышка ±0,05 мм для IBM соответствует этому требованию; допуск ±0,15–0,25 мм для EBM не соответствует. Марка HDPE для флаконов CRC IBM: MI 0,5–0,8 для более жесткого штифта, который сопротивляется деформации под действием силы нажатия крышки CRC; плотность 0,955–0,965 для максимальной жесткости штифта в зоне контакта.

4. Фармацевтические контейнеры IBM из полипропилена: когда требуется полипропилен вместо полиэтилена высокой плотности.

Для производства фармацевтических контейнеров IBM в Корее вместо полиэтилена высокой плотности (HDPE) требуется полипропилен (PP) в двух четко определенных категориях применения: заключительная паровая стерилизация (автоклавирование) и высокотемпературные фармацевтические процессы. Температура деформации под воздействием тепла у полипропилена (110–120°C при 0,45 МПа) позволяет ему сохранять целостность размеров в течение стандартных корейских циклов автоклавирования при 121°C в течение 20 минут, тогда как полиэтилен высокой плотности начинает деформироваться при температуре выше 80–85°C под воздействием давления пара и крутящего момента затяжки.

Корейские автоклавируемые полипропиленовые контейнеры IBM

Для корейских фармацевтических препаратов, прошедших окончательную стерилизацию, включая некоторые корейские офтальмологические препараты, корейские ирригационные растворы и корейские лекарственные формы для местного применения, требуется первичная тара, которая выдерживает цикл автоклавирования без изменения размеров в зоне замыкания крышки. Для корейских автоклавов, используемых в ПП с промежуточной стерилизацией (PP IBM), требуются следующие характеристики: марка сополимера ПП (гомополимер ПП обладает лучшей термостойкостью, но более хрупкий; сополимер ПП со случайной структурой обеспечивает лучшую прозрачность и ударопрочность при незначительном снижении термостойкости — для корейского фармацевтического автоклава при 121 °C подходит любая марка); скорость потока расплава 5–15 г/10 мин при 230 °C/2,16 кг (более высокий показатель текучести расплава, чем у марок ПП с промежуточной стерилизацией (HDPE IBM), что соответствует обычно более высокой текучести ПП); температура цилиндра 200–240 °C на корейских машинах серии Ever-Power ZQ (выше, чем при обработке HDPE, что требует корректировки заданных значений температуры в зоне цилиндра относительно базового значения для HDPE). Проверка размеров после автоклавирования (наружный диаметр горловины контейнера и размеры резьбы должны соответствовать спецификации после 3 циклов автоклавирования при 121°C/20 мин — эта проверка размеров после автоклавирования является требованием KFDA для стерилизованных в последний момент корейских фармацевтических контейнеров).

Различия в обработке полипропилена (PP) и полиэтилена высокой плотности (HDPE) на машинах серии ZQ в IBM.

5. Технология IBM Neck Precision для фармацевтических укупорочных средств.

Проверка герметичности горловины фармацевтической упаковки является наиболее требовательным испытанием точности укупорки. Каждая корейская система укупорки фармацевтической продукции — крышки CRC, наконечники капельниц, индукционные уплотнения, кольца насосов и распылители — устанавливает требования к размерам горловины контейнера, с которой взаимодействует крышка. Допуск IBM на внешний диаметр горловины ±0,05 мм — это технологическая характеристика, которая позволяет корейским фармацевтическим контейнерам IBM проходить испытания на герметичность одновременно во всех полостях, с частотой выборочного контроля в процессе производства, без статистических отклонений на границах допуска.

Требования к конструкции шейки матки для корейской фармацевтической компании IBM

Корейские контейнеры с защитой от детей (CRC) должны пройти корейские испытания на эффективность защиты от детей по стандарту KS M ISO 8317 — формальный протокол, в рамках которого 200 взрослых и 200 детей пытаются открыть контейнер в заданных условиях. Механическая функция крышки CRC с механизмом нажатия и поворота зависит от того, насколько зубья храпового механизма входят в зацепление с горловиной с определенной посадкой: слишком широкая (слишком большой внешний диаметр горловины) — крышка не может вращаться — доступ для взрослых затруднен; слишком узкая (слишком маленький внешний диаметр горловины) — крышка может вращаться без нажатия — защита от детей затруднена. Допустимый диапазон отклонения внешнего диаметра горловины в корейских фармацевтических контейнерах CRC обычно составляет ±0,06 мм от номинального значения, указанного производителем крышки CRC. ±0,05 мм внешнего диаметра горловины у IBM находится в пределах этого диапазона; ±0,15–0,25 мм у EBM превышает его. При производстве 24-гнездной системы на печатной машине ZQ110 необходимо, чтобы каждая из 24 гнезд обеспечивала заданный наружный диаметр горловины в пределах ±0,06 мм на каждом цикле — это требование IBM выполняет благодаря точности изготовления вставок в горловину методом литья под давлением, которая поддерживает заданный наружный диаметр горловины независимо от давления продувочного воздуха, изменения времени цикла или изменения температуры охлаждения пресс-формы.

Требования к наконечнику капельницы и индукционному уплотнительному горлышку

В корейских офтальмологических капельницах используется защелкивающаяся вставка для контроля отверстия, которая устанавливается внутри горлышка флакона, при этом внешний диаметр вставки входит в зацепление с внутренней поверхностью отверстия с определенной степенью натяга. Шток литьевой формы IBM определяет внутренний диаметр отверстия с допуском ±0,04 мм, что напрямую соответствует отклонению в посадке вставки для контроля отверстия ±0,04 мм. Для корейских контейнеров с индукционной герметизацией (30 мл жидкости для приема внутрь, 100 мл жидкости для многократного применения) плоская уплотнительная поверхность горлышка должна быть плоской с точностью до 0,1 мм TIR (полное биение индикатора), чтобы индукционная фольга равномерно приклеилась без зазоров. Литейная форма IBM создает уплотнительную поверхность с той же точностью, что и обработанный инженерный компонент — плоскостность ±0,05 мм TIR по всем полостям — поскольку уплотнительная поверхность формируется поверхностью литьевой формы, а не линией разъема или зажимом, как в EBM.

6. IBM в чистых помещениях фармацевтических предприятий Кореи.

Производство первичной фармацевтической тары в Корее все чаще осуществляется в чистых помещениях класса ISO 8 или выше — особенно это касается офтальмологических контейнеров, первичной упаковки инъекционных препаратов и многодозовых контейнеров для жидких лекарственных средств, где загрязнение контейнера твердыми частицами до розлива представляет собой риск для качества фармацевтической продукции, по данным KFDA. Технология производства без образования осадка в IBM является прямым преимуществом с точки зрения соответствия требованиям чистоты, поскольку механизмы образования частиц, присущие технологии EBM — механическая резка на станции удаления осадка, конвейер для удаления осадка и система повторного измельчения — полностью отсутствуют в производственной ячейке IBM.

Требования к конструкции чистой фармацевтической ячейки IBM для производства контейнеров класса ISO 8 (эквивалент корейского класса GMP D): зона формовки машины IBM — где формируются контейнеры и куда поступает выходной конвейер — должна быть закрыта воздухом под избыточным давлением, очищенным HEPA-фильтром, с минимальной скоростью потока 0,45 м/с и 20 воздухообменами в час. Машины серии ZQ компании Korea Ever-Power допускают установку HEPA-фильтра командой инженеров по системам отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха корейского заказчика, при этом точки подключения воздуховодов указаны на чертежах компоновки машины ZQ, предоставляемых при заказе. Гидравлическая система машины IBM должна быть заполнена совместимым с фармацевтической промышленностью гидравлическим маслом пищевого качества (указано в качестве опции для ZQ80, ZQ110 и ZQ135) для предотвращения загрязнения не соответствующим требованиям минеральным маслом в случае утечки из гидравлической системы в чистом помещении.

Двойная гидравлическая система компании Korea Ever-Power (входит в стандартную комплектацию). ZQ80 Модели ZQ80 и выше обеспечивают дополнительное преимущество для чистых помещений: экономия энергии в 20–301 ТВт·ч по сравнению с одноконтурными машинами IBM конкурентов снижает тепловую нагрузку, генерируемую на единицу продукции в чистом помещении, что уменьшает потребность в охлаждении систем ОВК для поддержания заданной температуры в чистом помещении (обычно 20–22 °C для чистых помещений корейских фармацевтических компаний). Для корейских фармацевтических заводов, где потребление энергии системами ОВК в чистых помещениях является значительной статьей расходов, двойная гидравлическая энергоэффективность моделей ZQ80 и выше способствует снижению нагрузки на системы ОВК на единицу продукции — это совокупный эффект, дополняющий прямую экономию энергии, достигаемую за счет самой машины.

7. Документация по квалификации GMP для корейских фармацевтических контейнеров IBM.

Квалификация фармацевтической тары IBM в Корее осуществляется в соответствии со структурированным документальным планом, который корейские фармацевтические бренды требуют от своих поставщиков тары IBM. Понимание этого плана позволяет корейским производителям упаковки IBM заранее подготовить необходимую документацию, сокращая сроки квалификации и избегая задержек с подачей документов в KFDA, вызванных отсутствием технических данных.

8. Выбор оборудования IBM для корейского фармацевтического производства.

Выбор оборудования для фармацевтической промышленности (IBM) осуществляется в соответствии с той же системой годового объема, что и для других применений IBM, с одним дополнительным фактором, специфичным для фармацевтического производства: квалификация корейского поставщика, соответствующего требованиям GMP, требует квалификации на конкретном оборудовании (идентифицируемом по серийному номеру) и с определенным количеством камер. Переход на оборудование с большим количеством камер после первоначальной квалификации требует повторной квалификации — фактор, влияющий на стоимость и сроки, что делает первоначальный выбор оборудования в правильном масштабе более важным для фармацевтической IBM, чем для IBM для бытовой химии, где гибкость формата выше, а требования к повторной квалификации менее строгие.

Стратегия повторной квалификации для корейской фармацевтической компании IBM, занимающейся масштабированием производства: Корейским производителям фармацевтической продукции, использующим IBM-оборудование и планирующим масштабирование производства с ZQ60 до ZQ80 в течение 3 лет, следует рассмотреть возможность одновременной квалификации обеих машин при первоначальной установке — квалификацию ZQ60 в качестве основной производственной машины и ZQ80 в качестве утвержденной вторичной машины в одном и том же уведомлении об изменении контейнера, поданном в Корейское управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (KFDA). Такая упреждающая квалификация двух машин незначительно увеличивает затраты на документацию при первоначальной квалификации, но позволяет избежать 3–6-месячного периода рассмотрения уведомления об изменении машины Корейским управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (KFDA) при масштабировании производства. Команда специалистов по фармацевтическому применению компании Korea Ever-Power консультирует корейских клиентов, использующих IBM-оборудование в фармацевтической отрасли, по стратегии квалификации двух машин в рамках консультаций по предпродажной подготовке производственных линий для фармацевтической промышленности.

Часто задаваемые вопросы

Дополнительные ресурсы