Флакон для глазных капель из полиэтилена высокой плотности (HDPE) IBM:
Корейский справочник по производству

1. Корейский офтальмологический рынок и роль IBM.

Корейский рынок офтальмологических препаратов является одним из крупнейших и наиболее быстрорастущих в Восточной Азии. Три структурных фактора обуславливают спрос на офтальмологические препараты в Корее, превышающий показатели, которые можно было бы предположить, исходя только из численности населения страны: самый высокий в мире показатель ношения контактных линз на душу населения (приблизительно 421 человек из числа взрослых корейцев в возрасте 20–40 лет носят контактные линзы, что создает ежедневный спрос на искусственные слезы и растворы для контактных линз), исключительно высокое время, проводимое корейцами за экраном (корейские работники в среднем проводят 9,4 часа в день за экраном, что приводит к быстрому росту распространенности синдрома сухого глаза), и национальная система возмещения расходов на офтальмологические рецептурные препараты в Корее (Корейское национальное медицинское страхование покрывает большинство офтальмологических рецептурных препаратов, снижая ценовой барьер для их использования). В совокупности эти три фактора приводят к тому, что в Корее ежегодно требуется более 500 миллионов контейнеров для офтальмологических препаратов, распределенных между рецептурными офтальмологическими средствами (антибиотиками, противовоспалительными средствами, средствами от глаукомы), безрецептурными искусственными слезами и средствами по уходу за контактными линзами — для всех этих препаратов требуются контейнеры из полиэтилена высокой плотности (HDPE) объемом 10 мл.

Технология выдувного формования (IBM) является корейским стандартом в производстве офтальмологических контейнеров, поскольку 10-миллилитровый формат уникальным образом сочетает в себе все технические преимущества IBM: формованное под давлением горлышко с зазором ±0,05 мм (для надежного крепления крышки-капельницы требуется зазор ±0,06 мм), отсутствие облоя (соответствие требованиям KFDA по содержанию частиц в офтальмологических препаратах), многогнездное производство до 30 ячеек (экономичность производства при годовом спросе более 500 млн единиц) и полупрозрачная стенка корпуса из полиэтилена высокой плотности (HDPE) толщиной 0,30–0,40 мм (контроль уровня наполнения без требований к прозрачности). Ни один другой процесс выдувного формования не обеспечивает всех четырех преимуществ в формате 10 мл. Более широкий контекст применения IBM в корейском фармацевтическом производстве рассматривается в [ссылка на документацию]. фармацевтическое руководство IBMДанная статья посвящена конкретно производству офтальмологических контейнеров из полиэтилена высокой плотности (HDPE) объемом 10 мл.

2. Технические характеристики офтальмологического контейнера из полиэтилена высокой плотности (HDPE) объемом 10 мл.

Корейские офтальмологические контейнеры из полиэтилена высокой плотности (HDPE) объемом 10 мл соответствуют удивительно стандартизированным габаритам, характерным для всех корейских фармацевтических брендов. Стандартизация обусловлена ​​совместимостью с системами капельниц, поставляемыми корейскими производителями, а также спецификациями корейских фармацевтических линий розлива, оптимизированными для стандартных размеров офтальмологических контейнеров объемом 10 мл.

Спецификация 13/415 для обработки горловины имеет решающее значение для проектирования пресс-форм для корейских офтальмологических флаконов IBM: номинальный внешний диаметр горловины 13 мм и количество витков резьбы 415 (15 витков на дюйм) являются международным стандартом для офтальмологических капельниц, принятым корейскими фармацевтическими компаниями и производителями капельниц. Пресс-формы для офтальмологических флаконов IBM должны предусматривать вставки в горловину 13/415 в литьевой форме с той же точностью размеров, что и корейская оснастка для капельниц — ±0,02 мм по внешнему диаметру горловины в месте вставки в горловину литьевой формы обеспечивает достижение допуска по внешнему диаметру горловины готового флакона IBM ±0,05 мм с запасом по технологическому процессу с обеих сторон окна зацепления капельницы.

3. Технология IBM Neck Precision для фиксации крышки капельницы.

Корейская система офтальмологических капельниц имеет две точки точного сопряжения с горловиной контейнера IBM: внешнее защелкивающееся или резьбовое соединение между юбкой капельницы и внешним диаметром горловины, а также внутреннее соединение между корпусом контролируемого отверстия капельницы и внутренним диаметром горловины. Оба соединения требуют высокой точности размеров, которую IBM обеспечивает за счет своей оснастки для литья под давлением и механизма стержня.

Внешний защелкивающийся интерфейс: внешний диаметр шейки ±0,05 мм

Корейские офтальмологические пипеточные колпачки фиксируются на горлышке флакона IBM с внешним диаметром 13 мм с помощью кольцевого выступа на юбке колпачка, который защелкивается на фиксирующем выступе горлышка. Эта защелка обеспечивает: защиту от несанкционированного вскрытия (выступ нарушает индукционную пломбу или деформирует фиксирующий выступ при первом открытии), защиту от детей (некоторые корейские форматы офтальмологических пипеток требуют нажатия и поворота) и удержание крышки во время использования в корейских аптеках (колпачок должен оставаться прикрепленным к флакону при постукивании по лотку для выдачи лекарств в корейской аптеке). Функционирование механизма защелки зависит от зазора между внутренним диаметром выступа колпачка и внешним диаметром выступа горлышка флакона — расчетный зазор обычно составляет 0,08–0,15 мм (диаметр выступа колпачка на 0,08–0,15 мм меньше внешнего диаметра выступа горлышка). При допуске IBM на внешний диаметр шейки ±0,05 мм, величина зазора варьируется в пределах 0,08–0,15 мм ±0,05 мм для всех полостей — всегда в диапазоне, где происходит плотное прилегание без чрезмерного усилия при открывании крышки, что неприемлемо для корейских фармацевтов или пациентов. При допуске EBM на внешний диаметр шейки ±0,15–0,25 мм, изменение величины зазора в пределах ±0,15–0,25 мм приведет либо к отсутствию зазора (крышка отваливается), либо к необходимости применения разрушительной силы для ее открытия — ни один из этих вариантов не приемлем в корейской офтальмологической фармацевтической промышленности.

Интерфейс внутреннего отверстия: Отверстие вставки капельницы с шагом ±0,04 мм

Вставка-капельница — компонент с регулируемым отверстием, обеспечивающий стабильный объем капли 25–35 микролитров за одно нажатие — устанавливается внутри горлышка флакона IBM, при этом ее внешний корпус контактирует с внутренней поверхностью отверстия. Объем капли, подаваемой вставкой-капельницей, зависит от двух факторов: диаметра отверстия (контролируемого оснасткой для изготовления вставки-капельницы) и посадки отверстия и вставки (контролируемой внутренним диаметром отверстия IBM и внешним диаметром вставки-капельницы). Если диаметр отверстия IBM слишком мал (ниже номинального), вставка-капельница сжимается внутрь и искажает геометрию отверстия, что приводит к уменьшению объема капли по сравнению с заявленным. Если диаметр отверстия IBM слишком велик (выше номинального), вставка-капельница может наклоняться внутри отверстия, создавая асимметричную ориентацию отверстия, что приводит к непредсказуемой траектории капли при использовании корейскими пациентами. В конструкции стержня IBM внутренний диаметр полости определяется с точностью ±0,04 мм за счет прямой механической связи между внешним диаметром стержня и диаметром полости, который он образует во время впрыска — полость не продувается, не растягивается, не зависит от давления воздуха и не изменяется при колебаниях параметров процесса на станции продувки.

4. Марки и методы обработки полиэтилена высокой плотности (HDPE) для офтальмологических имплантатов.

Корейские офтальмологические полимерные композиты на основе полиэтилена высокой плотности (HDPE) используют более узкие спецификации смолы, чем обычные фармацевтические полимерные композиты. Сочетание тонкой стенки (0,30–0,40 мм), большого количества полостей (20–30), длинных каналов горячего литья и требований корейского Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (KFDA) создает набор спецификаций, который сужает диапазон используемых марок HDPE до MI 0,3–0,5 при 190°C/2,16 кг и плотности 0,950–0,960 г/см³ для большинства применений корейских офтальмологических полимерных композитов.

Взаимодействие прозрачности стенки и марки полиэтилена высокой плотности (HDPE): Корейские офтальмологические контейнеры должны позволять корейским фармацевтам и корейским пациентам визуально контролировать уровень заполнения жидкостью — это требование ограничивает толщину стенки из ПЭВП до ≤0,40 мм на корпусе, где полукристаллическая структура ПЭВП пропускает достаточно света при такой толщине для оценки уровня заполнения. При толщине стенки 0,50 мм стандартный ПЭВП с плотностью 0,955 г/см³ становится достаточно непрозрачным, чтобы контроль уровня заполнения был ненадежным. Толщина стенки 0,30–0,40 мм является конструктивным ограничением, которое конструктор пресс-форм IBM должен обеспечить за счет геометрии заготовки и коэффициента выдувания, а оператор IBM должен проверять в процессе производства путем периодического измерения толщины стенки в месте минимальной толщины стенки с помощью ультразвукового датчика.

5. Требования Корейского управления по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (KFDA) к офтальмологическим контейнерам.

Требования корейского Управления по контролю за продуктами и лекарствами Кореи (KFDA) к офтальмологической фармацевтической таре более строгие, чем общие требования к фармацевтической таре, в двух конкретных областях: стандарты загрязнения частицами и продолжительность испытаний на совместимость. Эти более строгие требования отражают офтальмологический способ применения — поверхность глаза очень чувствительна к воздействию частиц и химических веществ, и стандарты безопасности офтальмологической продукции KFDA разработаны соответствующим образом.

Стандарты содержания частиц в офтальмологических препаратах (KFDA / Корейская фармакопея)

Корейская фармакопея (КФ) соответствует требованиям USP в отношении видимых частиц в офтальмологических препаратах и ​​USP в отношении субвидимых частиц в офтальмологических препаратах. Для квалификации корейских офтальмологических контейнеров IBM тестирование на наличие частиц проводится в два этапа: тестирование экстракта промывочной жидкости контейнера (пустые контейнеры заполняются очищенной водой, перемешиваются и проверяются на количество видимых и субвидимых частиц) и тестирование готовой продукции (корейский офтальмологический препарат, разлитый в контейнеры IBM, проверяется по истечении предполагаемого срока годности). Предельные значения содержания частиц в экстракте промывочной жидкости контейнера IBM согласно тесту КФ для офтальмологических контейнеров: видимые частицы — отсутствуют (ноль видимых частиц в экстракте промывочной жидкости при проверке по методу визуального осмотра Корейской фармакопеи); субвидимые частицы согласно КФ (согласно USP ): ≤25 частиц/мл ≥10 мкм, ≤3 частиц/мл ≥25 мкм. Технология производства без образования осадка IBM устраняет наиболее значительный источник невидимых частиц в фармацевтических контейнерах, изготовленных методом выдувного формования, — мелкие частицы пластика, образующиеся при обрезке осадка методом выдувного формования. Пакет документации IBM для фармацевтической промышленности от компании Korea Ever-Power включает в себя справочное описание архитектуры IBM с образованием осадка, используемое в корейской документации по квалификации фармацевтической тары, и отвечает на вопросы Корейского управления по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (KFDA) по предотвращению загрязнения частицами во время производства тары.

Продолжительность тестирования совместимости офтальмологических контейнеров IBM

Корейское управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (KFDA) требует проведения ускоренного 24-месячного исследования стабильности при температуре 40°C и относительной влажности 75% — на 12 месяцев дольше, чем стандартный 12-месячный период для большинства исследований совместимости фармацевтических контейнеров для приема внутрь. Более длительный период исследования отражает позицию корейского KFDA, согласно которой сложная смесь активных ингредиентов, консервантов (бензалкония хлорид, тимеросал или буферные системы без консервантов) и буферных агентов в офтальмологических препаратах создает более сложный профиль взаимодействия с полиэтиленом высокой плотности (HDPE), чем простые водные растворы. Корейским производителям офтальмологической упаковки IBM следует планировать 24-месячные исследования совместимости — это означает начало исследования совместимости заполненных контейнеров сразу после начала производства IBM в квалификационных условиях, чтобы результаты 24-месячного исследования были доступны в рамках общего графика разработки офтальмологических препаратов в Корее без задержки подачи заявки в KFDA.

6. Организация чистой комнаты IBM для производства офтальмологических препаратов в Корее.

Производство офтальмологических капсул с лекарственными препаратами обычно осуществляется в чистых помещениях класса ISO 8 (эквивалент корейского класса GMP D). Специфические требования к чистым помещениям для производства капсул с лекарственными препаратами — отличающиеся от общих требований к чистым помещениям для фармацевтических капсул, описанных в руководстве по фармацевтическим капсулам — отражают более высокую чувствительность корейских офтальмологических капсул к частицам.

• Станция подачи воздуха с HEPA-фильтром над местом образования плесени: В зону формования машины IBM — где формируются контейнеры и где стержни сердечника опускают готовые контейнеры на выходной конвейер — должен поступать воздух, очищенный HEPA-фильтром, со скоростью потока ≥0,45 м/с вниз в открытую зону формования. Этот воздух под избыточным давлением, очищенный HEPA-фильтром, предотвращает попадание частиц из воздуха в открытое горлышко контейнера в период между снятием покрытия (станция 3) и надеванием крышки на последующей линии розлива фармацевтической продукции в Корее. Защитный кожух HEPA над станцией формования указан как отдельный инженерный элемент в проекте корейской офтальмологической ячейки IBM — компания Korea Ever-Power предоставляет данные о точках подключения и размерах для установки защитного кожуха HEPA на чертежах машины ZQ.
• Безмасляный сжатый воздух — обязательно: Сжатый воздух, используемый для выдувного формования корейских офтальмологических контейнеров методом IBM, должен быть безмасляным в месте использования — ISO 8573-1 Класс 0 для масляных аэрозолей и масляных паров. Масляное загрязнение воздуха для выдувного формования на станции выдува контактирует с внутренней поверхностью заготовки из ПЭВП во время надувания и становится экстрагируемым загрязнителем в готовом контейнере. Корейские производители офтальмологических контейнеров методом IBM должны указывать безмасляные винтовые компрессоры (а не поршневые компрессоры с масляной смазкой и фильтрами на выходе) и должны проверять отсутствие масла в точке подключения к оборудованию с помощью регулярного мониторинга твердых частиц и масляных паров в соответствии с корейскими протоколами мониторинга качества сжатого воздуха для фармацевтической промышленности.
• Защитный кожух HEPA на выходном конвейере: Контейнеры с корейскими офтальмологическими препаратами, выходящие из аппарата IBM на станции 3, перемещаются по выходному конвейеру, после чего собираются в пакеты или лотки для транспортировки на линию розлива корейской фармацевтической продукции. Этот участок конвейера также должен быть огорожен HEPA-фильтром для поддержания чистоты контейнеров от выхода из аппарата IBM до точки сбора. HEPA-ограждение конвейера обычно устанавливается в виде туннеля с подачей воздуха под избыточным давлением через HEPA-фильтр и фильтрованным вытяжным отверстием на выходе конвейера. Без огороженного конвейера в контейнерах с корейскими офтальмологическими препаратами, выходящих из аппарата IBM, могут накапливаться взвешенные в воздухе частицы во время транспортировки по конвейеру, которые затем оседают в открытом горловине контейнера и способствуют снижению количества невидимых частиц в заполненном контейнере.

7. Экономическая целесообразность подсчета количества кариозных полостей для корейской офтальмологической клиники IBM.

Выбор количества полостей в упаковочной машине для офтальмологических препаратов в Корее является наиболее значимым инвестиционным решением, поскольку ежегодный спрос на корейский рынок офтальмологической упаковки, превышающий 500 миллионов единиц, требует достаточно точного соответствия количества полостей в машине годовому объему производства, чтобы машина работала с коэффициентом использования 70–901 тонна на тонну (коэффициент использования ниже 601 тонны приводит к нерациональному расходованию капитала; коэффициент использования выше 901 тонны создает производственный риск из-за внепланового технического обслуживания). В следующем анализе сравниваются три модели ZQ для корейской фабрики по контрактной упаковке офтальмологических препаратов с определенными требованиями к годовому объему производства.

Таблица экономических показателей количества полостей показывает, что для корейского контрактного производителя офтальмологических препаратов, ориентированного на производство 200 миллионов единиц по 10 мл в год, для ZQ135 с 30 полостями требуется такое же количество машин, как и для ZQ110 с 24 полостями (по 3 машины в обоих случаях), но при этом коэффициент использования составляет 721 TP3T против 1001 TP3T — это обеспечивает запас производительности на случай внепланового технического обслуживания, простоев при смене формата и ежегодного роста спроса без необходимости приобретения четвертой машины. Количество квалификаций машин KFDA также минимизируется при большем количестве полостей (3 квалификации для ZQ135 против 4 для ZQ80) — каждая квалификация машины представляет собой 16–24 недели тестирования и значительные затраты на документацию. Для корейских контрактных предприятий по упаковке офтальмологических препаратов, стремящихся минимизировать общее количество квалификаций машин KFDA при сохранении производственной избыточности, ZQ135 или ZQ110 являются явно более выгодным вложением, чем несколько машин ZQ80 при эквивалентном годовом объеме производства. Корейская Вечная Сила EP-ZQ110 Это наиболее распространенная стартовая платформа для корейских контрактных упаковщиков офтальмологической продукции, годовой объем производства которых составляет от 50 до 80 миллионов единиц на одну машину.

8. Выбор серии ZQ для производства офтальмологических имплантатов IBM в Корее

Для корейского производства офтальмологических имплантатов IBM выбор между моделями серии ZQ включает в себя не только производительность и капитальные затраты, но и специфические для фармацевтической отрасли соображения: квалификация KFDA (Корейского управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств) привязана к конкретной модели аппарата и количеству полостей. В приведенных ниже рекомендациях учитывается это специфическое для фармацевтической отрасли ограничение.

Часто задаваемые вопросы

Дополнительные ресурсы