ISBM Korean Pharma Oral
Руководство по выбору бутылки для жидкого сиропа

1. Корейский рынок фармацевтических жидких препаратов для приема внутрь и возможности упаковки ISBM.

Корейские фармацевтические препараты в жидкой форме для приема внутрь — педиатрические антибиотики, детские сиропы от кашля, безрецептурные антацидные суспензии, препараты железа и рецептурные растворы для приема внутрь — представляют собой одну из самых технически сложных задач в области упаковки в соответствии с корейским стандартом ISBM, поскольку она одновременно сочетает в себе две нормативные базы: Закон о фармацевтической деятельности Корейского управления по контролю за продуктами и лекарствами (KFDA) (의약품 용기·포장 기준) и Закон о безопасности детской упаковки в Корее (아동 안전 포장 대상 의약품 지정). Флакон должен пройти более строгие испытания на миграцию фармацевтических веществ, чем те, которые проводятся при контакте с пищевыми продуктами, иметь механизмы защиты от детей (CRC), что усложняет конструкцию горлышка, и маркировку, которую корейский фармацевт или опекун используют для точного измерения дозы.

Производство флаконов для пероральных жидких лекарственных форм в Корее, соответствующее стандартам ISBM, отличается от более широкого рынка фармацевтической продукции ISBM в Корее (который сосредоточен на флаконах для твердых пероральных таблеток/капсул и упаковке для внутривенных растворов) — для флаконов с пероральными жидкими лекарственными формами действуют другие процедуры соответствия стандартам и другие инженерные требования ISBM. Полная структура надлежащей производственной практики (GMP) для фармацевтической упаковки в Корее представлена ​​в [ссылка на документ]. Руководство по производству фармацевтических флаконов в соответствии со стандартами GMP в Корее.

2. ПЭТ и ПП для корейских флаконов с лекарственными препаратами для приема внутрь.

Выбор смолы для фармацевтических флаконов для пероральных жидких лекарственных форм в Корее регулируется химическим составом активного фармацевтического ингредиента (АФИ) и списком разрешенных фармацевтических контейнеров Корейского управления по контролю за продуктами и лекарствами (KFDA). ПЭТ для пероральных жидких лекарственных форм: подходит для водных пероральных растворов (сиропы, пероральные растворы), спиртосодержащих пероральных жидких лекарственных форм (корейские безрецептурные лекарства от кашля с 5–15% этанолом) и пероральных растворов с добавками железа (сульфат железа, цитрат железа(III) аммония). ПЭТ с янтарной мастербатч-смесью (оксид железа): требуется для корейских фоточувствительных пероральных жидких лекарственных форм (добавки железа, витамин А, рибофлавин) — пропускание УФ-излучения ≤10% при 400 нм.

Полипропилен (ПП) для пероральных жидкостей: требуется для корейских антацидных суспензий (гидроксид магния, гидроксид алюминия при pH 8,5–10,5 — выше рекомендуемого предела pH для ПЭТ, равного 9); корейской пероральной суспензии ибупрофена (ибупрофен — липофильный препарат со специфическим поведением полимерной сорбции, требующий ПП, а не ПЭТ для соответствия требованиям корейской фармакопеи); и корейской каолин-пектиновой суспензии (суспензия с непрозрачными частицами, требующая белого ПП для обеспечения однородности внешнего вида продукта). Выбор смолы из положительного списка материалов для фармацевтических контейнеров в Корее (ПЭТ или ПП) осуществляется в соответствии с систематическим подходом, описанным в [ссылка на документ]. Руководство по выбору смолы ПЭТ или ПЭТГ.

3. Конструкция горлышка бутылочки для корейских жидкостей для приема внутрь с защитой от детей.

Корейский закон о защите детской упаковки (어린이 보호 포장 기준) требует использования защитных крышек от детей (CRC) на всех рецептурных педиатрических жидких лекарственных препаратах для приема внутрь, а также на некоторых категориях безрецептурных препаратов (детские анальгетики, антигистаминные средства, препараты железа), содержащих активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) в концентрациях выше установленных пороговых значений. Для соответствия корейским требованиям CRC механизм закрытия должен пройти тест на эффективность, установленный Корейским управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (KFDA): ≥851 тестируемых детей (в возрасте 42–51 месяца) не должны открыться в течение 5 минут, а ≥901 тестируемых взрослых (в возрасте 50–70 лет) должны успешно открыться в течение 5 минут.

Соответствие горлышка корейских флаконов для пероральных жидкостей стандарту ISBM требованиям к механизму закрытия CRC: профиль горлышка должен соответствовать конкретному механизму закрытия CRC, указанному корейским фармацевтическим брендом. Два распространенных механизма закрытия CRC в корейских флаконах для пероральных жидкостей: (1) Механизм «нажатие и поворот» (P&T): потребитель должен надавить на крышку, одновременно поворачивая ее — требуется горлышко со специальным профилем плеча, которое входит в зацепление с зубцом храпового механизма крышки; допуск на внешний диаметр горлышка ±0,03 мм (более жесткий, чем стандартный фармацевтический ±0,04 мм) для обеспечения постоянной силы зацепления храпового механизма. (2) Механизм «сжатие и поворот» (S&T) для небольших корейских флаконов для пероральных жидкостей (60–100 мл): требуется овальная зона деформации в средней части горлышка, которую потребитель сжимает, одновременно поворачивая ее — требуется овальное поперечное сечение в зоне зацепления CRC на горлышке (допуск на овальное отклонение ±0,02 мм). Для обоих типов вставок CRC требуется, чтобы вставка в шейку ISBM была разработана на основе подробных размеров, предоставленных поставщиком CRC — типовые конструкции вставок в шейку не обеспечивают надежного прохождения испытаний на производительность CRC, поскольку критерий «отказ при доставке» чувствителен к отклонениям профиля зацепления храпового механизма на ±0,05 мм.

Требования к точности изготовления вставки в шейку ключа для совместимости с CRC, включая спецификацию вставки из нержавеющей стали 2316 и алмазную полировку зоны зацепления храпового механизма, находятся в пределах области применения фактора 3 (технология изготовления вставки в шейку ключа). Руководство по выбору пресс-форм для корейских ISBM по 9 факторам.

4. Соответствие KFDA требованиям к фармацевтической упаковке для корейских пероральных жидких препаратов ISBM.

Соответствие корейского KFDA требованиям к фармацевтической таре для флаконов с пероральными жидкостями ISBM соответствует стандарту Корейской фармакопеи (대한약전) и стандарту безопасности фармацевтической тары KFDA (의약품 용기·포장 기준). Требования к документации для регистрации корейской фармацевтической тары с пероральными жидкостями ISBM: (1) Подтверждение соответствия материала тары списку разрешенных материалов — ПЭТ и ПП должны быть включены в список разрешенных материалов Корейской фармакопеи с указанием предельных значений миграции; (2) Экстрактный анализ — водный экстракт материала тары, полученный при температуре 70°C в течение 1 часа, с измерением содержания тяжелых металлов (≤1 ppm), окисляемых веществ (≤0,5 мг/л в эквиваленте KMnO₄) и нелетучих остатков (≤50 мг/л); (3) Тест на совместимость с лекарственным средством — конкретное пероральное жидкое АФИ должно демонстрировать потерю концентрации ≤5% и образование продуктов деградации полимера ≤0,05% после 6 месяцев хранения в условиях ускоренного хранения в корейских условиях (40°C/75%RH) в производственной бутылке; (4) Сертификация результатов испытаний CRC (если требуется CRC) — независимое тестирование CRC с участием детей в соответствии со спецификацией Корейского управления по контролю за продуктами и лекарствами (KFDA).

Конструкция заготовки, определяющая распределение толщины стенок флакона ISBM — и, следовательно, соотношение площади поверхности к объему, влияющее на результаты анализа экстракта, — является основополагающей для соответствия корейским стандартам ISBM для пероральных жидких фармацевтических препаратов. Соответствующие принципы изложены в [ссылка на документ]. Руководство по основам проектирования заготовок ISBM.

5. Маркировка градуировки дозирования и разработка этикеточной панели.

В корейских флаконах для пероральных жидких лекарственных препаратов требуется градуировочная маркировка, позволяющая корейским фармацевтам, пациентам и лицам, осуществляющим уход, точно отмерять дозы. Корейский стандарт градуировки для пероральных жидких лекарственных препаратов (KFDA): градуировочные метки с интервалом 2,5 мл и 5 мл для флаконов объемом 60–150 мл; с интервалом 10 мл для флаконов объемом 150–500 мл; точность градуировки ±5% от отмеченного объема при 20 °C. Корейский стандарт ISBM по точности градуировки этикеток для флаконов: градуировочные метки напечатаны на этикетке (а не отлиты в стенке флакона — отлитые метки не допускаются в корейской фармацевтической маркировке, поскольку они не подлежат повторной проверке GMP после производства). Этикетка с градуировочной маркировкой для корейских пероральных жидких лекарственных препаратов должна быть плоской (±0,15 мм плоскостности) и иметь одинаковые размеры (±0,20 мм внешнего диаметра), чтобы гарантировать соответствие положения градуировки на этикетке правильному объему наполнения на отмеченной градуировочной линии. Корейская бутылка для пероральных жидких лекарственных форм с отклонением внешнего диаметра ±0,4 мм в зоне градуировочной панели будет иметь погрешность градуировки приблизительно ±3% на каждую градуировочную метку на корпусе бутылки — что находится на грани соответствия требованиям корейского KFDA (±5%) по точности, не оставляя запаса прочности для погрешностей совмещения печати этикетки. Корейские производители ISBM, поставляющие пероральные жидкие лекарственные формы, должны проверять точность градуировки, заполняя 20 производственных бутылок до каждой градуировочной метки с помощью калиброванной бюретки и сравнивая объем наполнения с отмеченным объемом — эта проверка должна быть частью отчета о первом образце для корейских фармацевтических брендов.

6. Рынок фармацевтических брендов, выпускающих жидкие лекарственные формы для приема внутрь, в Корее

Упаковка корейских жидких лекарственных препаратов для приема внутрь поставляется трем категориям брендов. Корейские брендированные этические фармацевтические препараты (Dong-A Pharmaceutical 동아제약, Yuhan Corporation 유한양행, Hanmi Pharmaceutical 한미약품, Boryung Pharmaceutical 보령제약): самые высокие требования к соответствию стандартам, квалификация поставщика на 24–36 месяцев, аудит GMP KFDA на предприятии ISBM, ежегодная повторная квалификация, 75–120 вон за флакон премиальных жидких лекарственных препаратов для приема внутрь объемом 100–200 мл с CRC. Корейские дженерики/безрецептурные препараты (корейские дженериковые антибиотики, корейские безрецептурные антациды, корейские мультивитаминные жидкие лекарственные препараты): соответствие стандартам KFDA для фармацевтической упаковки, квалификация на 12–18 месяцев, 42–75 вон за флакон. Поставка лекарственных препаратов для приготовления лекарств в корейских больницах/учреждениях (флаконы для пероральных жидких лекарств, используемые в корейских больницах — чистые, но не соответствующие стандартам GMP контейнеры для приготовления лекарств фармацевтами): самый простой путь соответствия требованиям (ПЭТ-пластик, контактирующий с пищевыми продуктами, подходит для флаконов для приготовления лекарств), квалификация занимает 3–6 месяцев, цена 28–42 вон за флакон для стандартных форматов ПЭТ. Планирование мощностей по производству пероральных жидких лекарств в корейской фармацевтической промышленности (ISBM) — определение оптимального количества полостей для годового объема каждого уровня фармацевтической марки — находится в стадии разработки. Корейский калькулятор количества полостей ISBM.

7. Технические характеристики формата флакона для фармацевтической лекарственной формы для приема внутрь (корейский вариант).

8. Экономика производства корейских пероральных жидких фармацевтических препаратов ISBM.

Корейская фармацевтическая литьевая машина для производства жидких лекарственных форм перорального применения на HGY150-V4-EV с 4-гнездной системой для 100-мл детских сиропов CRC (10-секундный цикл для полного формирования профиля горлышка CRC) производит приблизительно 16,4 млн флаконов в год при 16-часовом рабочем дне. При цене 88 вон за флакон для корейской брендированной этической фармацевтической продукции это составляет 1,44 млрд вон годового дохода с одной машины — один из самых высоких уровней дохода на корейских литьевых машинах. Однако инвестиции в корейскую литьевую машину для производства жидких лекарственных форм перорального применения требуют дополнительных затрат на соответствие нормативным требованиям: регистрация предприятия по производству фармацевтической тары в KFDA (3–6 месяцев), ежегодные расходы на повторную квалификацию (15–35 млн вон в год), поддержание производственной среды, соответствующей стандартам GMP (чистое помещение или эквивалент в зоне выброса), и высококачественная оснастка для вставки в горлышко CRC (дополнительные затраты на оснастку в размере 10–20 млн вон на одну пресс-форму по сравнению со стандартной вставкой в ​​горлышко). Общая окупаемость инвестиций корейского производителя ISBM в соответствие с требованиями законодательства в сфере производства пероральных жидких лекарственных форм: выручка 1,44 млрд вон против инвестиций в оборудование в размере 185 млн вон + 55 млн вон на оснастку CRC + 25 млн вон на квалификацию KFDA = 265 млн вон в общей сложности, полностью окупившихся в течение 3 месяцев с момента начала поставок корейской брендированной фармацевтической продукции — один из самых быстрых показателей окупаемости инвестиций в ISBM в любой категории применения.

Часто задаваемые вопросы