Bei koreanischen CRC-Pharmazeutika-IBM-Behältern traten Probleme mit der Zugänglichkeit für Erwachsene auf – mehr als 151 von 200 erwachsenen Testpersonen (50–70 Jahre) konnten den Behälter nicht innerhalb von 5 Minuten öffnen. Die Ursachen hierfür liegen im IBM-Behälter selbst. Erstens: Der Außendurchmesser der Dichtungsmasse liegt über dem spezifizierten oberen Grenzwert. Ein Durchmesser der Dichtungsmasse von mehr als 0,05 mm erhöht die Kraft, mit der der CRC-Verschluss heruntergedrückt werden muss, und übersteigt damit die Griff- und Druckkraft älterer koreanischer Erwachsener. Der Behälter ist somit zu kindersicher und erfüllt nicht die Anforderungen an die Zugänglichkeit für Erwachsene. Diagnose: Messen Sie den Außendurchmesser der Dichtungsmasse in allen Kavitäten, deren Durchmesser nahe oder über dem spezifizierten oberen Grenzwert liegt. Hauptursache: Der Außendurchmesser der Dichtungsmasse im Spritzguss-Einsatz liegt über dem Sollwert (erfordert eine erneute Messung des Einsatzes und gegebenenfalls eine Nachbearbeitung); oder die HDPE-Schrumpfung ist geringer als erwartet (tritt auf, wenn die Formtemperatur unter dem qualifizierten Basiswert liegt, was zu einer geringeren Kristallisation und damit zu einer geringeren Schrumpfung und einem größeren Außendurchmesser der Dichtungsmasse als für die Schrumpfungskompensation vorhergesagt führt – erhöhen Sie die Kühlung der Formhalszone auf den vorgesehenen Sollwert). Zweitens: Zu spitzer Wulstprofilradius: Ein kantiges Wulstprofil (Radius < 0,3 mm) führt zu einer sprunghaften Änderung der Kraft beim Einrasten des CRC-Verschlusses. Die benötigte Kraft steigt beim Einrasten des Verschlusses sprunghaft an, anstatt sich allmählich zu erhöhen. Dadurch fühlt sich das Einrasten abrupt und schwergängig an. Der Wulstprofilradius von IBM-Behältern sollte, wie in Abschnitt 4 spezifiziert, R 0,3–0,6 mm betragen. Drittens: Kriechvergrößerung des effektiven Wulstaußendurchmessers bei HDPE: Wurde der HDPE-IBM-Behälter vor der Prüfung nach ISO 8317 bei erhöhter Temperatur (über 30 °C über längere Zeiträume) gelagert, kann sich die Wulst unter der anhaltenden Kraft eines zuvor aufgesetzten CRC-Verschlusses nach außen ausdehnen und so den effektiven Wulstaußendurchmesser über den Nennwert hinaus vergrößern. Koreanische Pharmaunternehmen sollten sicherstellen, dass die für die Prüfung nach ISO 8317 verwendeten IBM-Behälter nach der Produktion keinen Temperaturen über 25 °C ausgesetzt waren und die Prüfung nach ISO 8317 innerhalb von 90 Tagen nach der IBM-Produktion durchführen, um eine thermisch bedingte Wulstaußendurchmesseränderung in der Testpopulation zu vermeiden.

Der Außendurchmesser des Verschlusswulstes des IBM-Behälters muss separat von der Zeichnung des koreanischen CRC-Verschlussherstellers angegeben werden – er kann nicht einfach dem Nenndurchmesser des Verschlusses folgen, ohne die vorgesehene Presspassung des Verschlusssystems zu berücksichtigen. Der Drehverschlussmechanismus des CRC-Verschlusses funktioniert, indem die Haltesperre des CRC-Verschlusses mit einer vorgesehenen Presspassung in den Flaschenhalswulst eingreift: Der Durchmesser der Haltesperre ist absichtlich um den vorgesehenen Presspassungsbetrag (typischerweise 0,10–0,20 mm, angegeben vom koreanischen CRC-Verschlusshersteller) kleiner als der Nenndurchmesser des Wulstes. Wenn der Außendurchmesser des Verschlusswulstes des IBM-Behälters dem Nenndurchmesser der Haltesperre des CRC-Verschlusses entspricht – ohne die vorgesehene Presspassung –, gleitet die Sperre über den Wulst, ohne einzurasten. Der Behälter ist dann zwar für Erwachsene leicht zu öffnen, aber nicht kindersicher (auch Kinder können ihn problemlos öffnen). Die korrekte Spezifikation für den Außendurchmesser der IBM-Wulst lautet: Nennmaß des Eingriffs der Ratsche des koreanischen CRC-Kappenherstellers + vorgesehene Überdeckung (aus der Zeichnung des Gegenstücks des CRC-Kappenherstellers) = Nennmaß des Außendurchmessers der IBM-Behälterwulst, mit einer IBM-Toleranz von ±0,05 mm. Korea Ever-Power verlangt von koreanischen Pharmaunternehmen die Vorlage der Eingriffszeichnung des koreanischen CRC-Kappenherstellers vor der CNC-Bearbeitung des IBM-Formhalseinsatzes. Das im Formhalseinsatz verwendete Nennmaß des Wulst-Außendurchmessers wird aus der Zeichnung der CRC-Kappe abgeleitet, nicht aus einem allgemeinen pharmazeutischen IBM-Standard. Ohne diese Zeichnung des Kappenherstellers kann der IBM-Formhalseinsatz nicht korrekt dimensioniert werden, und ein Scheitern der ISO-8317-Prüfung beim ersten Versuch ist wahrscheinlich.

Ja – dieselbe Maschine der ZQ-Serie kann sowohl CRC- als auch Nicht-CRC-Arzneimittel im IBM-Format mit unterschiedlichen Formsätzen verarbeiten. Die Produktionsrezeptur jedes Formsatzes ist im ZQ-Steuerungssystem gespeichert und kann vom Bediener beim Formwechsel abgerufen werden. Eine ZQ80, die einen 14-fach-Formsatz für 60 ml CRC-Kindersirup (HDPE MI 0,6, Nachdruck 70%, Halskühlung 13 °C) verwendet, kann nach einem Formwechsel und dem Abruf der Rezeptur auch einen 20-fach-Formsatz für 10 ml Augentropfen (HDPE MI 0,4, Nachdruck 60%, Halskühlung 15 °C) verarbeiten – die Maschinenhardware ändert sich zwischen den Formaten nicht. Die Qualifizierung von Arzneimittelbehältern durch die koreanische KFDA ist jedoch behälterspezifisch: Sowohl der 60-ml-CRC-Formensatz als auch der 10-ml-Formensatz für Augentropfen benötigen jeweils separate technische Dokumentationen mit individuellen Maßberichten für jede Kavität. Beide werden zwar auf derselben ZQ80-Maschine mit derselben Seriennummer, aber mit unterschiedlichen Formensätzen hergestellt. Koreanische Hersteller von pharmazeutischen IBM-Behältern sollten beide Formensätze in der Qualifizierungsdokumentation der Maschine angeben und die Seriennummern beider Formen zusammen mit der Seriennummer der einzelnen ZQ80-Maschine in ihrer koreanischen GMP-Produktionsdokumentation erfassen. Dies dient der Nachvollziehbarkeit der GMP-Inspektionen der koreanischen MFDS-Behälterproduktion in verschiedenen Formaten auf derselben Maschine.

Die IBM-Außendurchmesserprüfung (OD) von Versiegelungsperlen für die koreanische KFDA-CRC-Qualifizierung verwendet ein spezifisches Messprotokoll, das sich von der Standard-Außendurchmessermessung von pharmazeutischen Flaschenhälsen unterscheidet. Bei der Standard-Außendurchmessermessung von pharmazeutischen Flaschenhälsen wird der größte Durchmesser des Flaschenhalses in einer Ebene mit einem digitalen Messschieber oder einem Laser-Außendurchmessermessgerät gemessen. Die Außendurchmessermessung von Versiegelungsperlen für die CRC-Qualifizierung erfordert: (1) Messung an vier Winkelpositionen entlang des Perlenumfangs (0°, 90°, 180°, 270°) pro Behälter – zur Bestätigung der Rundheit der Perle (Unrundheit ≤ 0,04 mm TIR) sowie des nominalen Perlenaußendurchmessers; (2) Messung am Punkt des maximalen Perlendurchmessers (höchster Punkt der Perle über dem Flaschenhalszylinder) – mit einer Stufenmesssonde anstelle eines Messschiebers, da die Messschenkel des Messschiebers, die den gesamten Flaschenhalsdurchmesser umfassen, den durchschnittlichen Flaschenhalsaußendurchmesser und nicht den maximalen Perlenaußendurchmesser messen. (3) Statistische Analyse: 30 Messungen pro Kavität (120 Messwerte pro Kavität für das 4-Winkel-Positions-Protokoll) über alle Produktionskavitäten hinweg, mit Bestätigung eines Cpk-Werts ≥ 1,33 für den Außendurchmesser der Beads gemäß Spezifikation von nominal ±0,05 mm. Korea Ever-Power verwendet während der Produktionsprüfung vor Auslieferung ein spezielles Stufenmesssystem zur Messung des Außendurchmessers der Beads. Die Daten werden direkt in das für die Einreichung der technischen Dokumentation für koreanische Pharmabehälter erforderliche Format des Dimensionsberichts für jeden einzelnen Bead ausgegeben. Dieses spezielle Messsystem ist in den meisten koreanischen IBM-Behälterherstellern nicht verfügbar. Korea Ever-Power stellt den Bericht zum Außendurchmesser der Beads vor Auslieferung bereit, da diese speziellen Messdaten in der Regel in der Produktionsstätte des koreanischen Kunden ohne die Unterstützung durch die Messtechnik von Korea Ever-Power nicht reproduzierbar sind.