Для корейских офтальмологических препаратов в контейнерах из полиэтилена низкой плотности (ПНД) для глазных капель IBM требуется тестирование на совместимость по четырем категориям ингредиентов. Бензалкония хлорид (БАК): наиболее распространенный корейский офтальмологический консервант в концентрации 0,005-0,02%. БАК представляет собой катионное четвертичное аммониевое поверхностно-активное вещество, способное адсорбироваться на поверхности ПНД, снижая концентрацию БАК в корейском офтальмологическом препарате ниже минимальной ингибирующей концентрации, соответствующей требованиям к эффективности консервантов согласно корейским стандартам MFDS. Предварительные испытания производства Korea Ever-Power включают исследование адсорбции БАК: контейнеры из ПНД для глазных капель IBM заполняются корейским офтальмологическим препаратом при температуре 25 °C, а концентрация БАК измеряется с интервалами 0, 30 и 90 дней для проверки того, что концентрация БАК остается в пределах требований корейских стандартов MFDS для офтальмологических консервантов на протяжении всего срока годности корейских офтальмологических препаратов. Бензиловый спирт в концентрации 0,5-1,0%: альтернативный корейский офтальмологический консервант — бензиловый спирт в более высоких концентрациях взаимодействует с LDPE; проверьте концентрацию выше 0,5% с помощью ускоренного теста на стабильность при 40°C/90 дней. Повидон-йод в концентрации 2,5-5,0%: корейский раствор для промывания ран и ушных капель. Комплекс ПВП-йод обладает слабой окислительной активностью — убедитесь, что стенка LDPE не меняет цвет поверхности при 40°C/90 дней. Корейские офтальмологические препараты без консервантов в многодозовых контейнерах из полиэтилена низкой плотности (ПНД): на корейские офтальмологические препараты в одноразовых ампулах это правило не распространяется (каждая ампула используется один раз и выбрасывается), однако для корейских многоразовых офтальмологических препаратов без консервантов в контейнерах из ПНД требуется исследование по поддержанию стерильности ISO 14161, проведенное компанией Korea Ever-Power, чтобы подтвердить, что герметичность контейнера из ПНД обеспечивает сохранение стерильности на протяжении всего срока службы корейского многоразового офтальмологического препарата.

Точность измерения объема капель в контейнерах для глазных капель IBM из полиэтилена низкой плотности (LDPE) сопоставима с точностью стеклянных офтальмологических флаконов и во многих случаях более стабильна благодаря трем структурным преимуществам IBM. Точность наконечника горлышка IBM: отверстие наконечника капельницы 13/415 формируется в литьевой форме с постоянным диаметром ±0,02 мм во всех 11 полостях ZQ40. Отверстие наконечника капельницы стеклянного офтальмологического флакона формируется методом огневой полировки стеклянной трубки — вариация диаметра отверстия составляет ±0,05-0,10 мм в партии стекла, что приводит к пропорциональной вариации объема капель. Стабильность сжатия контейнеров IBM из LDPE: постоянная толщина стенок контейнера IBM (вес заготовки ±2% во всех полостях) обеспечивает постоянную податливость при сжатии (прогиб стенки на единицу силы) — усилие сжатия, используемое корейскими пользователями, составляет 2,5 Н, что приводит к вариации объема капель на 28-32 мкл во всех контейнерах IBM, выпускаемых из LDPE. Сжатие стеклянных флаконов: для стеклянных флаконов требуется отдельная пипетка-дозатор из полиэтилена низкой плотности (ПНД) или силиконовой резины, что является дополнительным фактором, влияющим на объем. Отсутствие образования налета между полостями: IBM не образует частиц обрезки основания, которые могли бы заблокировать отверстие наконечника корейской пипетки во время корейского офтальмологического наполнения. На стеклянных флаконах могут присутствовать обломки отполированного огнем края основания, которые корейские линии наполнения должны удалять путем промывки воздухом перед офтальмологическим наполнением. Компания Korea Ever-Power подтверждает объем капель IBM из ПНД путем измерения объема капель при 20 нажатиях на 10 контейнерах на каждую полость из предсерийного производственного испытания — подтверждая, что спецификация 25-45 мкл на каплю сохраняется во всех 11 полостях и во всех 20 циклах сжатия.

Да — на одном станке ZQ40 можно работать с полиэтиленом низкой плотности (LDPE) и полиэтиленом высокой плотности (HDPE) с переключением температуры цилиндра и продувкой между производственными циклами. Протокол переключения с HDPE на LDPE: (1) снижение заданных значений температуры цилиндра с диапазона HDPE (195-220°C) до диапазона LDPE (170-200°C); (2) снижение температуры чиллера пресс-формы с заданного значения для пресс-формы HDPE (16-24°C) до заданного значения для пресс-формы LDPE (8-15°C); (3) продувка цилиндра смолой LDPE при температуре обработки LDPE в течение 5-8 циклов до тех пор, пока на выходе не будет наблюдаться стабильный расплав LDPE без полос или загрязнений HDPE; (4) снижение заданного значения давления впрыска с диапазона HDPE (80-120 МПа) до диапазона LDPE (60-90 МПа). Время переключения: приблизительно 25-35 минут для стабилизации температуры цилиндра в диапазоне LDPE от исходного значения для HDPE (температура снижается медленнее, чем повышается в цилиндрических системах). Для производства корейского фармацевтического LDPE IBM сразу после производства HDPE на том же ZQ40 компания Korea Ever-Power проводит дополнительные 10-15 циклов продувки LDPE фармацевтического качества, чтобы обеспечить полную продувку цилиндра, прежде чем объявить о качестве продукции LDPE для производства фармацевтической тары в соответствии с корейскими стандартами MFDS — подтверждая отсутствие загрязнения HDPE в потоке расплава LDPE путем визуального осмотра циклов продувки на сопле.

Документация Корейского управления по контролю качества лекарственных средств (MFDS) для офтальмологических фармацевтических контейнеров из полиэтилена низкой плотности (LDPE) соответствует той же структуре, что и документация Корейского управления по контролю качества лекарственных средств для пероральных жидких лекарственных средств (MDDS), но с дополнительными требованиями, специфичными для офтальмологии. Компания Korea Ever-Power предоставляет полный пакет документации Корейского управления по контролю качества лекарственных средств (MFDS) для офтальмологических контейнеров из LDPE: (1) Декларация о материале LDPE — производитель и марка LDPE, плотность, индекс металличности (MI), пакет антиоксидантных добавок (без скользящих агентов, без запрещенных добавок Корейской фармакопеи), содержание тяжелых металлов ниже пределов, установленных Корейским управлением по контролю качества лекарственных средств (MFDS); (2) Декларация о процессе производства контейнеров — производство без образования осадка (машина ZQ40, архитектура контейнера с стержневым сердечником), диапазон температур цилиндра LDPE, температура пресс-формы, классификация производственной среды ISO 14644; (3) Отчет о размерах — внешний диаметр горловины на каждую полость, диаметр отверстия наконечника капельницы на каждую полость, высота контейнера, плоскостность основания, толщина стенки в 6 точках измерения на каждую полость, вес на каждую полость ±2%; (4) Исследование экстрагируемости и выщелачиваемости — водная экстракция из контейнера LDPE IBM в условиях офтальмологической рецептуры Корейской фармакопеи (0,9% физиологический раствор, 25°C/90 дней и 50°C/14 дней ускоренного воздействия), анализ на соответствие пределам экстрагируемости и выщелачиваемости офтальмологических контейнеров Корейской фармакопеи; (5) валидация объема капли — тест на объем капли с 20 нажатиями на полость при силе сжатия 2,5 Н, подтверждающий спецификацию 25-45 мкл на каплю; (6) тест на упругое восстановление — восстановление стенки контейнера до исходного объема ≥95% в течение 1,0 секунды при 23°C после сжатия с вытеснением объема 30%. Этот полный пакет выдается компанией Korea Ever-Power в течение 10 рабочих дней после завершения предпродажных производственных испытаний, подписан отделом управления качеством Korea Ever-Power и готов к включению в регистрационное досье фармацевтической продукции Корейской фармацевтической компании в соответствии с Корейской фармакопеей.